反復自然流產診斷與治療策略

張紹君

自然狀態（非人為目的造成）發生的流產稱為自然流產。在我國自然流產是指妊娠28周前終止，胎兒體重小于1000克。自然流產在發達國家定義有所不同，是指在妊娠20周以前或24周以前，胎兒體重小于600～700克。自然流產可分為生化妊娠（發生在妊娠5周內的早期流產，血中可以檢測到HCG升高，大于25 mlU/mL或者尿妊娠試驗陽性，但超聲檢查看不到孕囊，提示受精卵著床失敗）、空孕囊（自始至終空囊、無胎芽）、有胚芽無胎心、先有胎心后停育 4 種類型。

關于復發性或習慣性流產的定義

目前關于復發性或習慣性流產的定義存在爭議，中國專家共識，連續發生自然流產2次或2次以上稱為復發性自然流產（復發性流產）。自然流產的發病率11%～13 %，生育期婦女中反復流產發生率約占1%～5 %。

復發性流產的病因

1、染色體異常：包括夫妻染色體異常和胚胎染色體異常。常見的夫婦染色體異常為平衡易位、羅伯遜易位等。胚胎染色體異常中三倍體最多，其次為多倍體、X單體、常染色體單體、染色體平衡易位、缺失、嵌合體、倒置、重疊等。單次自然流產中胚胎染色體異常為主要原因，隨流產次數的增加胚胎染色體異常發生率減少。

2、內分泌因素：（1）黃體功能不全，占23%～60%，基礎體溫雙相型，但高溫相小于11日，或高低溫差小于0.3℃，子宮內膜活檢示分泌反應至少落后2日，黃體期孕酮低于 15ng/ml 引起妊娠蛻膜反應不良，2～3 個周期黃體功能檢測顯示不足，方可納入診斷，黃體功能不全影響孕卵著床。（2）多囊卵巢綜合征，高濃度的促黃體生成素，高雄激素和高胰島素血癥降低了卵子質量和子宮內膜容受性，容易導致流產發生。（3）高泌乳素血癥，黃體細胞存在泌乳素受體，高泌乳素抑制顆粒細胞黃素化及類固醇激素，導致黃體功能不全和卵子質量下降。（4）甲狀腺功能低下與反復發生的自然流產相關。（5）糖尿病，亞臨床或控制滿意的糖尿病不會導致流產，未經控制的胰島素依賴型糖尿病自然流產率增加。

3. 解剖因素：（1）子宮畸形，包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮及子宮縱隔等。其中尤以子宮不全縱隔最易導致流產及早產。主要由于縱隔部位內膜發育不良，對甾體激素不敏感，血液供應差。（2）Asherman 綜合征，宮腔體積縮小，對甾體激素應答下降。（3）宮頸機能不全，引起晚期流產和早產，是導致妊娠中期流產的主要原因。（4）子宮肌瘤，黏膜下肌瘤及大于5 cm肌間肌瘤的與流產有關。

4、感染：細菌性陰道病患者妊娠晚期流產及早產發生率升高，沙眼衣原體、解脲支原體造成子宮內膜炎或宮頸管炎可致流產。

5、自身免疫 母胎相互作用因素—妊娠免疫耐受失衡。取決于母胎間免疫平衡，主要觀點認為正常妊娠胚胎作為半同種移植植物之所以能夠維持，取決于母胎間免疫關系的平衡，表現為一種特殊類型的免疫耐受，一旦打破這種平衡，易導致流產。

6、血液高凝因素（易栓癥）：病理性高凝狀態（血栓前狀態）可分為遺傳性和獲得性2種，遺傳性可包括FVL突變、凝血酶原基因突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥、ATⅢ缺陷、PC 缺陷癥、PS 缺陷癥。獲得性包括APS、獲得性高同型半胱氨酸血癥、定向分化的結締組織病、UCTD。高凝狀態過度，可發生不良妊娠結局，包括子癇前期、胎盤早剝、胎盤梗死、DIC、胎兒生長緩慢、復發性流產、死胎和早產、嚴重者可導致孕產婦和圍產兒的死亡。

7、不明原因：不明原因的流產占40%，可分為單因素和多因素。

復發性流產的病因學診斷

詳細詢問染色體是否異常、生殖道解剖結構是否異常、內分泌是否失調、有無生殖道感染、查看血凝狀態、尋找自身免疫的證據、病因不明（同種免疫），要求做到全面、系統、質控、重復，避免單次檢查就下結論。

復發性流產的治療

原則是避免盲目保胎、針對病因治療。

1、如何判斷早期妊娠失敗（避免盲目保胎）：（1）頭臂長7 mm 仍未出現心管波動；（2）孕囊平均直徑在25mm 以上者，仍無胚芽；（3）檢查出無卵黃囊孕囊2周后仍未見心管搏動；（4）檢查出有卵黃囊孕囊 11 天后仍未見心管搏動。

2、針對病因：（1）染色體異常：進行孕前遺傳學咨詢、風險評估和產前診斷。若為常染色體平衡易位及羅伯遜非同源易位攜帶者，有分娩正常核型及攜帶者嬰兒的機會，可以妊娠但應作產前診斷。若為羅伯遜同源易位攜帶者，應避孕或絕育。體外受精-胚胎移植進行第三代試管嬰兒技術。（2）解剖異常：手術矯正。（3）內分泌異常：補充孕酮、控制血糖、改善甲狀腺功能。（3）控制感染。（4）高凝狀態：改善凝血功能、預防血栓形成。

3、自身免疫型復發性流產治療： （1）一線藥物：腎上腺皮質激素：強的松。小劑量應用：5～15 mg/d，如有合并癥則依據病情酌情調整。（2）免疫抑制劑：羥氯喹。羥氯喹可抑制自身抗體損傷、穩定細胞、抗血栓、糾正血脂紊亂。常用劑量：0.2 g bid。孕前1月開始，持續整個孕周。需定期檢測抗體滴度。（3）抗凝：①阿司匹林可抑制血小板聚集、抑制前列腺素合成酶活性、緩解血管痙攣。劑量：12.5～75 mg/d，無明顯副作用，不增加胎兒畸形率，也不增加胎兒及新生兒出血事件。②低分子肝素：對血小板影響小，極少引起出血傾向，未見有導致胎兒畸形的報道，不能通過胎盤，不會導致胎兒出血事件發生。常用量：5000～10000U/d。③華法林：依據 INR 調整（2～2.5），早期使用有致畸作用，易引起胎兒華法林綜合征，表現為骨骼分離、鼻發育不全、視神經萎縮、智力遲鈍、心、肝、脾、胃腸道、頭部等畸形。妊娠后期有出血和死胎風險。④波立維：每日 75 mg，尚無臨床上提供的有關用于妊娠的資料。藥物抗凝治療的時機一般選擇在孕前 4～6 周，持續整個孕期，嚴重者可至產后 4～12 周。

4、同種免疫型復發性流產：一線治療：主動免疫治療 丈夫或第三方淋巴細胞；環孢素治療。二線治療：免疫球蛋白治療，IVLIP。

關于自身免疫復發性流產治療的問題

目前關于藥物選擇、劑量、單用還是聯用、免疫球蛋白是否萬能？抗凝劑單用或聯合？具體療程問題、用藥時間、能否停藥、停藥指征、何時停藥、產后是否該繼續使用、能否哺乳等相關問題目前正于臨床對照研究中，將來的答案一切皆有可能。