腦白質疏松與大動脈粥樣硬化危險因素的比較分析

周琳　石新木

[關鍵詞]腦白質疏松；大動脈粥樣硬化；危險因素

中圖分類號：R743；R543.3 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0386-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.05.18

腦白質疏松（1eukoaraiosis，LA）是腦小血管病變的一個類型，指腦室旁或皮質下腦白質斑點狀或斑片狀改變，CT上表現為低密度，MR-T₂加權像呈高信號。在老年人的頭顱影像學檢查中較為常見，由加拿大神經病學專家Hachinski等在1987年首先提出。

近來研究發現，LA的發生、發展與卒中、癡呆、抑郁、殘疾及死亡等密切相關，但對LA的發病機制、病理生理改變目前尚有諸多不明。有大量的證據支持缺血及慢性低灌注是LA重要的發生機制。有研究認為LA是腦小血管動脈硬化所導致的不完全缺血表現，和大動脈粥樣硬化的關系可能不大，但也有研究發現了二者的關系。以頸動脈為例，有研究顯示，頸動脈粥樣硬化斑塊是LA的危險因素，斑塊的不穩定性在其中起重要作用。頸動脈血管重建后，腦血流增加，降低了LA的嚴重程度，Yamada等報道提示改善頸動脈血供可以逆轉LA的發生，減輕認知障礙的程度，進而支持了頸動脈粥樣硬化與LA存在相關性。而頸動脈粥樣硬化是大動脈粥樣硬化的局部表現，繼而也印證了大動脈粥樣硬化在LA的發生、發展中起著重要的作用。

現有研究表明，大動脈粥樣硬化與LA的發生、發展均是由多因素、多環節共同作用的結果，兩者之間存在著重疊的危險因素。目前已經明確的共同危險因素僅有年齡及高血壓，而同型半胱氨酸（homo-cysteine，HCY）、遺傳因素、炎癥標志物、性別、糖尿病及血脂異常等是否為兩者的共同危險因素尚有爭議。本文將針對這方面的研究進行比較性分析。

1 LA與大動脈粥樣硬化之間已明確的共同危險因素

1.1年齡：研究證實，年齡可能是LA最重要的獨立危險因素，在60歲以上的老年人群當中，LA往往具有更高的發病風險。有研究認為60歲年齡層發生LA的風險層是40歲年齡層的2.7倍，≥70歲年齡層為40歲年齡層的13.5倍。年齡增高導致TA風險增加的機制可能如下：（1）老齡化引起大動脈粥樣硬化，導致營養腦白質的局部血流量減少，繼發顱內慢性缺血缺氧改變；（2）供應側腦室周圍腦白質的血管為深穿支動脈的終末動脈，很少或無側支循環，隨著年齡增加，可引起上述供血動脈血管順應性減低，增加了顱內長期慢性缺血的風險。有病理研究資料明確顯示，大動脈粥樣硬化開始于嬰兒時期，且呈緩慢發展，其檢出率及病變的嚴重程度隨著年齡的增長而增加，并與動脈壁的年齡變化相關。

1.2高血壓：已被認為是造成LA或導致其進展的最重要因素之一，但其同樣也是最重要的可改變的危險因素，兩者之間有高度相關性。長期慢性高血壓狀態，血流對血管壁的機械性壓力和沖擊作用可使血管內皮細胞損傷，引起腦小動脈管壁玻璃樣變性，管壁增厚管腔狹窄，當血壓下降時，易導致腦白質區域低灌注，為LA的發生、發展創造了條件。此外，長期高血壓可引起血管通透性改變及血腦屏障破壞，使腦組織中破壞性酶類及其他毒性物質水平提高，引起腦白質損傷進一步加劇。但高血壓不僅是LA獨立的危險因素，同時也是腦大血管疾?。╨arge vessel dis-case，LVD）獨立的危險因素。有研究顯示，高血壓是大動脈粥樣硬化性卒中患者LA的危險因素，且LA的嚴重程度與高血壓相關。另有研究顯示，高血壓對LA的影響要顯著高于LVD。造成這種差異可能與下列因素相關：其一為腦白質多由皮質深穿支小動脈供血，而高血壓多易累及小動脈，因此LA的嚴重程度相對易受高血壓的影響；其二是腦白質區域供血存在分水嶺區特點，當發生低灌注時，這些邊緣區域更易發生缺血性改變。

2 LA與大動脈粥樣硬化之間尚存在爭議的共同危險因素

2.1雌激素與性別：性別是影響大動脈粥樣硬化的因素之一。研究表明，雌激素水平與高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇及低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）均存在相關性。絕經期女性部分內分泌功能逐漸紊亂，其體內分泌的雌激素減少，脂代謝容易出現紊亂。此外，雌激素減少導致內源性一氧化氮的生物活性下降，使血管舒張功能障礙，引起鄰近血管平滑肌增生，增加血小板聚集的機會，進而增加了大動脈粥樣硬化發生及進展的風險。當然，男性比女性面臨更大的社會壓力，有更多的吸煙、飲酒等不良生活習慣也可能是男性更易患大動脈粥樣硬化的原因。而性別與LA患病率的關系目前存在爭議。有研究發現，由于女性在絕經后體內雌激素水平下降將增加其腦部對缺氧情況的敏感性，從而導致女性LA發生率較男性更高。另一研究結果卻恰恰相反，認為這些結果的差異可能與研究人群及混雜因素等相關，忽視了年齡和死亡對性別的影響，高齡男性患嚴重LA且過早死亡的可能性較女性更大，從而導致表面上性別間LA患病率存在差異。

2.2糖尿?。禾悄虿r期，患者血液處于長期慢性高血糖狀態，可使脂質及蛋白質糖化與氧化過程加劇。體內大量終末糖化產物堆積于血管壁，引起血管結構改變和功能障礙，通過動員單核細胞積聚并分泌大量細胞因子炎癥因子，促進動脈硬化、凝血功能異常及血管內血栓形成，加速大動脈粥樣硬化進展，上述情況已得到證實。糖尿病與LA具有相關性這一觀點已在大多數研究中得到肯定。高血糖可加速大動脈粥樣硬化的發生，且嚴重程度明顯升高，使腦血流動力學受到嚴重影響，導致腦缺血或顱內低灌注發生，同時可使血管反應性及自身調節能力下降，促使LA發生率增加。但并非所有臨床研究都能得到肯定的結果。2012年一項基于社區人群的研究認為糖尿病與LA可能無直接關系。因此，關于糖尿病是否是LA的危險因素目前仍存在爭議。

2.3血脂異常：迄今為止，國內外多數研究都認為血脂代謝異常是大動脈粥樣硬化最重要的危險因素，尤其是LDL-C被認為是導致大動脈粥樣硬化形成的重要危險因素，與大動脈粥樣硬化的發生呈正相關。目前研究：LDL-C可通過氧化、修飾、糖化等損傷內皮細胞及平滑肌細胞，啟動和維持血管壁的炎癥反應，使大動脈粥樣硬化得以發生、發展。而血脂異常是否為小血管疾病的一個危險因素目前尚不清楚。有研究顯示，高LDL-C和甘油三脂水平可提高LA的發生風險，可能與血脂升高使血流速度減慢，導致腦白質缺血及功能下降相關，但無大樣本證據加以證明。

2.4高HCY血癥：Mc Cully于1969年最早提出高HCY血癥可能在大動脈粥樣硬化形成中起重要作用。近來研究發現，HCY可產生活性氧化物質，損傷血管內皮細胞，導致動脈管腔狹窄及血栓形成；可抑制內皮細胞釋放前列腺素，使血管舒張功能受損；可誘導內皮細胞黏附分子表達，增加內皮細胞通透性，使血管有害物質進一步釋放；可促使內皮細胞凋亡，使平滑肌細胞過度增殖、組織纖維化和變硬，改變血液抗凝和纖溶系統平衡；影響脂質代謝而使機體處于血栓前狀態。因此，HCY參與了大動脈粥樣硬化斑塊形成的各個階段，高HCY血癥可促進大動脈粥樣硬化的加劇。此外，高HCY血癥目前被認為是LA的危險因素之一，且與LA呈正相關。但HCY作用于小血管的病因學機制尚不明確，可能是高HCY損傷血管內皮細胞，使內皮功能失調，導致血腦屏障的破壞和腦血管自我調節能力下降。已有證據顯示血腦屏障破壞可能是導致LA的一個重要原因。但Turaj等則通過試驗認為LA與HCY并無相關性。因此，高HCY血癥在LA進程中是否起作用目前尚無統一定論，需進一步進行研究。

2.5基因：已有證據顯示基因變異在LA發生發展中扮演著重要的角色。在一個雙胞胎研究中，單卵雙生者LA范圍高度一致。從某種意義上說，高血壓是由基因決定的，LA作為高血壓的結果，可能和基因有關。而大動脈粥樣硬化有家族聚集性的傾向，家族史是其較強的獨立危險因素。大量研究表明，多種基因可能通過多途徑對機體內脂質攝取、代謝和排泄各個環節產生影響。在原發性高脂血癥，某一種相關基因的突變就可能起決定性作用。因此，不除外基因因素正是從脂質代謝各個環節影響了大動脈粥樣硬化的發生、發展。

2.6炎癥標志物：現有研究認為炎癥是大動脈粥樣硬化發展過程中的核心因素，大動脈粥樣硬化的形成、發展和最終斑塊破裂的整個過程均有炎癥介質的參與。近年日本一項研究顯示女性IL-6和腦室周圍及深部白質高信號明顯相關，獨立于年齡和收縮壓，未來有望成為LA嚴重程度的一個生物標志。Wright等研究發現磷脂酶A2和髓過氧化物酶的相對增高和LA高信號的體積有關，但超敏C反應蛋白與之無關。目前炎癥標志物是否與LA存在明確而肯定的相關性尚需要更多的研究進行證實。

2.7吸煙：是導致大動脈粥樣硬化的原因之一已是眾所周知。煙草中含有尼古丁等多種有毒物質，可增加過氧化物生成，導致血管內皮功能紊亂及血管壁平滑肌細胞增生，還能使血清LDL-C水平升高，導致血液中LDL-C易于氧化，加速巨噬細胞和血小板聚集，促進血小板活化及血栓形成，改變血流動力學，誘發和促進大動脈粥樣硬化。另外，吸煙時尼古丁會造成血管收縮，長期大量吸煙可能成為導致顱內血管持續性收縮，造成顱內慢性缺血缺氧，為LA發生創造了可能。近期有研究顯示，LA的發生與吸煙有一定相關性，但不是獨立危險因素，但這一結論尚需更大量樣本的調查研究加以支持。

2.8感染與自身免疫性疾病：有研究者認為，感染在大動脈粥樣硬化的發生發展過程中可能發揮著始動作用，是大動脈粥樣硬化一個重要危險因素，甚至有學者認為大動脈粥樣硬化本身就是由感染誘發產生的自身免疫性疾病。感染可以引起血管內皮細胞功能紊亂，誘發LDL-C氧化修飾，激發炎癥反應，這些均是大動脈粥樣硬化形成或誘發的機制。另有研究顯示，急慢性感染、自身免疫性疾病等也和LA發生有關。但尚未得到大樣本證實。

綜上所述，LA與大動脈粥樣硬化在危險因素上存在諸多相似性，其中部分已被證實，部分尚需進一步加以論證。基于LA與大動脈粥樣硬化在病因學存在著重疊性的特點，對于臨床醫學工作者來說，需要提高對兩種疾病之間關聯性的警惕，如嚴重的LA患者在關注高血壓、糖尿病、血脂異常及高HCY血癥等可能改變的危險因素的同時，需進一步完善顱內外大血管情況的評估，以便根據各自病因學特點，實施個體化的治療方案。對可干預的危險因素進行積極預防和控制，從而減少LA及大動脈粥樣硬化的發生甚至延緩其進展。