低分子肝素鈣聯(lián)合丹參注射液治療對(duì)燒傷感染后深靜脈血栓形成的預(yù)防作用研究

唐 虹,施 耘,阮建春

(天津市第四醫(yī)院燒傷整形科 300220)

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低分子肝素鈣聯(lián)合丹參注射液治療對(duì)燒傷感染后深靜脈血栓形成的預(yù)防作用研究

唐 虹,施 耘△,阮建春

(天津市第四醫(yī)院燒傷整形科 300220)

目的 觀察低分子肝素鈣及丹參注射液聯(lián)合治療對(duì)燒傷后全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)患者凝血功能及預(yù)防深靜脈血栓形成的影響。方法 選擇2014年1月至2015年6月該院收治的合并下肢燒傷并符合燒傷后SIRS診斷患者38例，分為治療組(抗凝治療)和對(duì)照組各19例，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療。治療組于明確SIRS診斷后予預(yù)防性抗凝治療：給予低分子量肝素鈣注射液2850U(0.3mL)皮下注射，每日1次；丹參注射液20mL加入5%葡萄糖250mL靜脈點(diǎn)滴，每日1次；連續(xù)應(yīng)用，療程10d。兩組患者分別于治療后1、4、7、10、14d早晨取血檢測(cè)D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)。治療后1、7、15d,對(duì)兩組患者進(jìn)行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查,觀察深靜脈血栓(DVT)形成情況。結(jié)果 兩組治療后7～14d反映血液高凝狀態(tài)指標(biāo)FIB水平、血D-二聚體較前均改善，且治療組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組相同時(shí)間點(diǎn)上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PLT變化未受抗凝治療影響，治療后1、4、7、10、14d兩組相同時(shí)間點(diǎn)PLT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后均未發(fā)生深靜脈血栓，對(duì)照組1例發(fā)生微血栓。治療組治療期間未發(fā)現(xiàn)出血傾向。結(jié)論 低分子肝素鈣聯(lián)合丹參注射液治療燒傷SIRS后血液高凝狀態(tài)及預(yù)防深靜脈血栓形成具有一定的效果。

全身炎癥反應(yīng)綜合征；凝血功能；高凝狀態(tài)；深靜脈血栓形成

深靜脈血栓形成(DVT)與肺栓塞為燒傷患者嚴(yán)重的并發(fā)癥。Virchow提出的血栓形成三聯(lián)因素：血流滯緩、靜脈壁損傷和高凝狀態(tài),必須是多種因素的組合，尤其是具備血流緩慢和高凝狀態(tài)才可能導(dǎo)致血栓形成[1-2]。燒傷后的患者完全符合Virchow三要素，并具備了長(zhǎng)期臥床、手術(shù)、大量輸血、燒傷后的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)等靜脈血栓形成因素，因而燒傷患者可能是下肢深靜脈栓塞發(fā)生的高危人群[3]。臨床上大部分的DVT患者起病隱匿,早期缺乏明顯的癥狀，下肢燒傷常伴腫脹，與DVT早期癥狀不易辨別。D-二聚體水平是高凝狀態(tài)的敏感指標(biāo)，常常反映了血液高凝狀態(tài)或者血栓前狀態(tài)，對(duì)DVT預(yù)測(cè)有重要價(jià)值，燒傷后并發(fā)SIRS患者D-二聚體水平普遍較高，伴凝血功能紊亂，如何改善血液高凝狀態(tài)，降低深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，是臨床面臨的課題。本研究選擇2014年1月至2015年6月本院收治的合并下肢燒傷并符合燒傷后SIRS診斷患者38例，比較常規(guī)治療及常規(guī)治療基礎(chǔ)上加以預(yù)防性抗凝治療后，D-二聚體、凝血功能變化及對(duì)于預(yù)防DVT的影響，取得了較好的結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2014年1月至2015年6月本院收治的合并下肢燒傷并符合燒傷后SIRS診斷的燒傷患者38例，男27例，女11例，年齡18～51歲。燒傷總面積15%～42%TBSA,其中，Ⅲ度燒傷面積3%～17%TBSA;燒傷原因：火焰燒傷21例，熱液燙傷11例，化學(xué)燒傷6例，伴有吸入性損傷13例，主要燒傷部位位于雙下肢,傷后臥床時(shí)間約3～9周。入院后超聲探查無(wú)深靜脈血栓。既往無(wú)肝腎疾病、糖尿病、原發(fā)性高血壓及其他嚴(yán)重臟器疾病。排除既往有靜脈血栓病史,腦血管病或外周血管病、活動(dòng)性出血者及血液病者及凝血功能異常者。SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2001年國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議對(duì)SIRS定義修正后新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，指任何致病因素作用于機(jī)體所引起的全身炎癥反應(yīng)，并且具備以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上體征：體溫大于38℃或小于36℃；心率大于90次/分鐘；呼吸頻率大于20次/分鐘，或動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)<32mm Hg；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于12×109/L或小于4×109/L，或未成熟粒細(xì)胞大于0.10。

表1 兩組患者治療后凝血功能、D-二聚體及PLT的變化

1.2 方法

1.2.1 研究方法 將38例患者分為治療組(抗凝治療)和對(duì)照組各19例。2組患者性別、年齡及燒傷面積、感染情況、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。觀察治療后兩組凝血功能，D-二聚體及血小板計(jì)數(shù)(PLT)變化；觀察雙下肢DVT形成情況。所有患者于治療后1、4、7、10、14d早晨采集外周靜脈血檢測(cè):PLT、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)，空腹抽血檢測(cè)血清D-二聚體值，D-二聚體檢測(cè)采用免疫比濁法。治療后1、7、15d對(duì)兩組患者進(jìn)行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查,觀察DVT形成情況。

1.2.2 治療方法 所有患者入院后進(jìn)行常規(guī)治療，包括液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣、代謝營(yíng)養(yǎng)支持，創(chuàng)面換藥或手術(shù)等，2組患者均給予敏感抗生素(根據(jù)創(chuàng)面培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果)。對(duì)照組患者給予常規(guī)治療；治療組于明確SIRS診斷后予抗凝治療：給予低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣注射液2850U(0.3mL)皮下注射，每日1次；丹參注射液20mL入5%葡萄糖250mL靜脈點(diǎn)滴，每日1次；連續(xù)應(yīng)用，療程10d。治療組連續(xù)抗凝治療期間需要手術(shù)的病例，不中斷抗凝治療。兩組均給予物理治療：盡量減少或避免下肢多次靜脈穿刺輸液或股靜脈取血及深靜脈置管，尤其是左下肢；靜脈留置導(dǎo)管時(shí)間一般不超過(guò)7d；臥床期間增加肢體活動(dòng),主動(dòng)與被動(dòng)活動(dòng)相結(jié)合，促進(jìn)血液循環(huán)。指導(dǎo)患者適當(dāng)抬腿屈膝活動(dòng)，指(趾)伸屈，抬高患肢促使靜脈回流通暢。

1.2.3 觀察指標(biāo) 所有患者分別于治療后1、4、7、10、14d清晨取外周血檢測(cè)D-二聚體水平、PLT、APTT、FIB、PT。治療后1、7、15d,對(duì)兩組患者進(jìn)行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查,觀察DVT 形成情況。應(yīng)用低分子肝素鈣抗凝治療同時(shí)觀察有無(wú)全身皮膚黏膜有無(wú)出血點(diǎn)、紫癜、血尿、血便及咯血等，及時(shí)復(fù)查凝血功能?？梢蒁VT者均經(jīng)血管彩色多普勒超聲檢查，以診斷或排除DVT。下肢DVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)下肢出現(xiàn)青紫、腫脹、壓痛、皮膚溫度升高等；(2)下肢DVT的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，①管腔內(nèi)有實(shí)質(zhì)性回聲；②靜脈血管不能被壓癟；③血栓處彩色和脈沖多普勒超聲缺乏自主性或激惹性血流。檢驗(yàn)正常值參考范圍以本院檢驗(yàn)科臨床檢驗(yàn)報(bào)告為準(zhǔn)：PLT(100～300)×109/L，PT 9．4～12.5s、APTT 25．1～36．5s、FIB 2～5g/L,D-二聚體 0～0.5mg/L。

2 結(jié) 果

如表1所示，兩組治療后1、4d，D-二聚體、 FIB水平明顯升高,PT、APTT下降明顯，兩組相同時(shí)間點(diǎn)上述指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后7d反映血液高凝狀態(tài)指標(biāo)FIB水平、血D-二聚體較前均改善，治療組FIB、D-二聚體顯著下降，PT、APTT回升，且治療組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組間上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后10、14d,治療組D-二聚體基本保持在正常范圍,對(duì)照組相同治療時(shí)間內(nèi)D-二聚體仍高于正常值,兩組相同時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后10、14d，兩組FIB均較前下降，治療組下降更顯著，兩組相同時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；相同治療時(shí)間內(nèi)與對(duì)照組比較，治療組應(yīng)用抗凝治療后7、10、14d患者的APTT、PT回升更明顯，兩組相同時(shí)間點(diǎn)上述指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PLT變化：治療后1、4d兩組PLT均偏低，大部分為正常低值；至治療后第7天兩組PLT均降至正常值以下，而后于治療后10、14d逐步回升至正常范圍。治療后1、4、7、10、14d兩組相同時(shí)間點(diǎn)PLT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后1、7、 15d雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查,治療組未見(jiàn)血栓形成,對(duì)照組中1例于治療后15d出現(xiàn)微血栓。治療組治療期間未發(fā)現(xiàn)出血傾向，未發(fā)現(xiàn)全身皮膚黏膜出血點(diǎn)、紫癜、血尿、血便及咯血。兩組創(chuàng)面愈合時(shí)間及感染,出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)存在密切的關(guān)系[5]。燒傷后SIRS患者具備血栓形成的多種因素，存在內(nèi)、外源凝血功能及纖溶功能紊亂，血液處于高凝狀態(tài)，下肢燒傷常伴腫脹，手術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)，包扎敷料短時(shí)間不能去除，無(wú)法及時(shí)觀察下肢腫脹變化，易掩蓋DVT早期臨床癥狀，體征，易造成DVT 漏診誤診。

D-二聚體是血栓形成和溶解的特異性分子標(biāo)志物，其水平的變化可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一，如在創(chuàng)傷后7d內(nèi)持續(xù)升高，應(yīng)警惕DVT[6-7]。

臨床上對(duì)DVT的初步篩選中,常用血清D-二聚體作為首選的篩選指標(biāo)。FIB是一種由肝臟合成的與凝血有關(guān)的蛋白質(zhì)，即凝血因子，相對(duì)分子質(zhì)量為3.4×105，F(xiàn)IB的增多較客觀地反映了血液高凝狀態(tài)[8]。

臨床上可采用藥物干預(yù)高凝狀態(tài),以降低D-二聚體水平,降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。常用的抗凝劑有肝素、華法林、低相對(duì)分子質(zhì)量肝素；祛聚療法的常用藥物為右旋糖酐、丹參等。低分子量肝素鈣的抗凝作用較普通肝素更強(qiáng)，對(duì)PLT的影響較小。低分子肝素不延長(zhǎng)出血時(shí)間，預(yù)防劑量并不顯著改變APTT，較華法林安全，通過(guò)皮下注射持久發(fā)揮抗凝作用，可較長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)使用；有學(xué)者認(rèn)為，低分子肝素鈣產(chǎn)生抗栓作用時(shí)，出血可能性極小，而且經(jīng)皮下注射可使生物利用度達(dá)到100%[9-10]。因而，低分子肝素鈣用于預(yù)防深靜脈血栓患者的安全性及有效性優(yōu)于一般藥物。中藥丹參作為抗凝藥物已廣泛用于臨床，可通過(guò)作用于多種凝血因子而抗凝，降低PLT黏附及聚集功能；具有顯著的抗凝和稀釋血液黏稠度的效果[11]。

本研究表明，燒傷后SIRS患者D-二聚體，F(xiàn)IB均偏高，PT、APTT下降，存在血液高凝狀態(tài)。治療組治療7d以后D-二聚體及FIB下降明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后均未發(fā)生DVT，對(duì)照組1例發(fā)生微血栓，提示低分子量肝素鈣與丹參注射液聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防性抗凝治療顯著改善燒傷SIRS后血液高凝狀態(tài)，明顯降低D-二聚體、FIB水平，可減少微血栓形成，降低DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。兩組相同時(shí)間點(diǎn)PLT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明采用低分子肝素鈣2850U(0.3mL)每日1次皮下注射及丹參注射液預(yù)防性抗凝治療是安全的，不影響PLT變化,未造成PLT減少及出血傾向。

綜上所述，本研究?jī)H為單中心隨機(jī)對(duì)照研究，低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣注射液與丹參注射液聯(lián)合治療對(duì)緩解燒傷SIRS后血液高凝狀態(tài)及預(yù)防深靜脈血栓形成具有一定的效果,并且沒(méi)有發(fā)生PLT減少的不良反應(yīng)。最佳用藥方案及用藥劑量尚未確定。大面積燒傷患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣是否可以常規(guī)使用，以及用藥時(shí)機(jī)、劑量、療程,尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可以參考,需進(jìn)一步研究探討。

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唐虹(1968-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事燒傷及整形康復(fù)研究?！?/p>

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.035

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1671-8348(2016)29-4134-03

2016-03-18

2016-05-26)