吉西他濱或長春瑞濱聯合順鉑治療國人非小細胞肺癌近期療效與骨髓抑制的Meta分析

趙炳芬

(勝利油田中心醫院腫瘤科，山東東營 257034)

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·循證醫學·

吉西他濱或長春瑞濱聯合順鉑治療國人非小細胞肺癌近期療效與骨髓抑制的Meta分析

趙炳芬

(勝利油田中心醫院腫瘤科，山東東營 257034)

目的 系統評價吉西他濱聯合順鉑(GEM+DDP,GP)和長春瑞濱聯合順鉑(NVB+DDP,NP)方案治療非小細胞肺癌(NSCLC)的近期療效與骨髓抑制。方法 通過計算機檢索萬方、中國知網和維普，查閱國內公開發表的關于GP和NP方案治療NSCLC的隨機對照試驗(RCT)。采用RevMan 4.2進行Meta分析。結果 共有9項RCT合計677例患者納入研究。兩組的有效率(RR)比較，差異無統計學意義(Z=0.50,P>0.05,OR=1.08,95%CI：0.80～1.47)。兩組白細胞減少和血小板下降發生率比較，差異均有統計學意義(Z=5.93,P<0.05,OR=0.33,95%CI：0.23～0.48；Z=4.67,P<0.05,OR=2.10,95%CI：1.54～2.86)。結論 NP和GP方案治療NSCLC的近期療效相當，但NP方案患者白細胞減少發生率高，而GP方案血小板下降發生率高。

順鉑；癌，非小細胞肺；Meta分析；骨髓抑制；吉西他濱；長春瑞濱

非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是臨床上非常常見的肺癌類型，占全部肺癌的80%以上。由于受診斷技術的限制和中國人群普遍缺乏定期體檢的習慣，80%以上的NSCLC患者確診時已處于中晚期，失去了最佳手術時間，不得不采用全身化療。以鉑類為基礎的兩藥化療方案是目前一線治療NSCLC的共識，并且對具有較佳KPS評分的老年人群同樣可以接受。國外的一些大型Ⅲ期臨床試驗或者Meta分析都顯示含鉑類的兩藥化療方案對晚期NSCLC的療效基本相當，其主要區別在于毒性反應和治療費用。吉西他濱聯合順鉑(GEM+DDP,GP)和長春瑞濱聯合順鉑(NVB+DDP,NP)是目前國內治療晚期NSCLC最常見的化療方案，并且也有大量臨床文獻對兩種方案進行了對比，但普遍表現為樣本數量小、非隨機化、單中心研究，循證醫學資料不充分。筆者查閱了近年來國內公開發表的關于GP方案與NP方案治療NSCLC的隨機對照試驗(RCT)，并對納入的研究進行Meta分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 (1)經組織學或病理學證實的NSCLC，不限年齡、性別、分期；(2)至少設置兩組，分別接受NP方案和GP方案治療，不得聯合手術、其他化療藥物或中藥，并且兩組基線資料(年齡、性別、腫瘤病理類型和臨床分期)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；(3)國內公開發表的RCT，無論是否采用盲法；(4)KPS評分大于60分；(5)有可測量的實體病灶；(6)評價指標和標準科學統一，主要指標為近期療效、不良反應，次要指標為生存率；(7)數據完整準確可靠，統計方法科學；(8)患者至少需完成一個周期的化療才進行療效評價；(9)患者體征各主要臟器檢查基本正常，無化療禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索策略 檢索萬方、中國知網和維普。檢索主題詞為“非小細胞肺癌”、“吉西他濱”、“順鉑”、“長春瑞濱”，或“非小細胞肺癌”、“GP”、“NP”。末次檢索時間為2012年12月22日。

1.2.2 主要治療方案 GP方案：GEM d1,8，DDP d1或d1～3；NP方案：NVB d1,8，DDP d1或d1～3。21d為1個周期重復，不限定劑量。

1.2.3 觀察指標 近期療效依據WHO實體腫瘤療效評價標準：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)、有效率(RR)為CR+PR。毒性反應按WHO不良反應評價分為0～Ⅳ度。

1.2.4 文獻質量評價 根據Jadad量表，對隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出進行分析，4項若每項都有提到，則各記1分，若前3項有提到具體的方法則追加1分，總分1～7分。

1.3 統計學處理 由兩名專業的統計學專家對資料進行提取，采用雙盲法，對結果有差異的數據經商討后確定或由第3個人確定。Meta分析軟件采用RevMan 4.2軟件包，異質性檢驗采用χ2分析，若P≥0.10,I2≤50%，則無異質性，采用固定效應模型進行分析，若P<0.10,I2>50%，則有異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果以優勢比(OR)值、95%可信區間(CI)表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索情況 通過檢索主題詞，共搜索到文獻1026篇。通過閱讀題目、摘要排除綜述、聯合其他藥物治療的方案、非RCT、回顧性研究等文獻875篇，進一步閱讀全文排除非RCT、觀察指標和評價標準不統一、單組樣本數小于30、統計方法不科學等不符合納入標準的142篇，最后共納入研究15篇，677例患者，其中GP組337例，NP組340例。

2.2 文獻質量評價 Jadad評分發現整體文獻質量都偏低，見表1。

2.3 GP組和NP組RR比較 9個研究均對近期療效RR做了報道，結果顯示無異質性(P>0.05,I2=0%)，采用固定效應模型分析。結果顯示GP組和NP組RR分別為44.21% (149/337)和42.35% (144/340)，差異無統計學意義(Z=0.50,P>0.05,OR=1.08,95%CI：0.80～1.47)，見圖1。

2.4 GP組和NP組白細胞減少發生率比較 9個研究均對白細胞減少做了報道，結果顯示差異無統計學意義(P>0.05,I2=13.1%)，采用固定效應模型分析。結果顯示GP組和NP組白細胞減少發生率分別為60.24%(203/337)和80.88%(275/340)，差異有統計學意義(Z=5.93,P<0.05,OR=0.33,95%CI:0.23～0.48)，見圖2。

表1 9項研究的Jadad評分

2.5 GP組和NP組血小板下降發生率比較 9個研究均對血小板下降做了報道，結果顯示差異無統計學意義(P>0.05,I2=0%)，采用固定效應模型分析。結果顯示GP組和NP組血小板下降發生率分別為58.75%(198/337)和40.88%(139/340)，差異有統計學意義(Z=4.67,P<0.05,OR=2.10,95%CI：1.54～2.86)，見圖3。

圖1 GP組和NP組RR比較的Meta分析森林圖

圖2 GP組和NP組白細胞減少發生率比較的Meta分析森林圖

圖3 GP組和NP組血小板下降發生率比較的Meta分析森林圖

3 討 論

姑息化療是治療晚期NSCLC的主要方式，以鉑類為基礎的化療方案是首選治療方式。吉西他濱是阿糖胞苷的類似物，進入人體后代謝轉化為具有活性的二磷酸和三磷酸核苷，三磷酸核苷可以抑制核苷酸還原酶的活性，抑制三磷酸脫氧核苷的產生，阻止DNA合成；三磷酸核苷還可以接入DNA鏈中，完全抑制DNA鏈的繼續延長，引起細胞凋亡。資料表明，GEM和DDP有不同的作用機制，聯用可發揮協同作用。NVB是一種的半合成長春堿類抗癌藥物，屬于細胞周期特異性藥物，主要作用是與微管蛋白結合，致使有絲分裂過程中微管形成障礙，使細胞有絲分裂停止于中期，阻止細胞增殖。本結果顯示DDP聯合GEM或NVB的近期RR為44.21%和42.35%，差異無統計學意義(Z=0.50,P>0.05,OR=1.08,95%CI:0.80～1.47)，說明兩種方案的近期療效基本相當。

兩組的骨髓抑制有明顯區別。盡管白細胞減少和血小板下降都是主要的血液學毒性，但GP方案和NP方案的差異卻非常顯著。結果顯示GP方案白細胞減少的發生率為60.24%，要明顯高于NP方案的80.88% ，差異有統計學意義(Z=5.93,P<0.05,OR=0.33,95%CI：0.23～0.48)。而NP方案的血小板減少發生率卻為40.88%，則要低于GP方案的 58.75%，差異有統計學意義(Z=4.67,P<0.05,OR=2.10,95%CI:1.54～2.86)。臨床上對于發生Ⅲ～Ⅳ度的白細胞減少，可給予集落細胞刺激因子治療，而對于血小板下降可使用白細胞介素11(IL-11)或自然恢復，均不影響化療。

綜上所述，NP方案和GP方案作為晚期NSCLC化療的一線方案，其臨床療效都可以接受，并且差異無統計學意義(P>0.05)。二者的不良反應存在明顯的區別，臨床用藥過程中應根據患者的具體情況選用相應的治療方案。但由于國內納入的文獻整體質量都不高，可能對結果的評價會產生一定的影響，但有限的資料足以得出上述結論，并且仍需要大樣本、多中心、前瞻性的RCT，來進一步豐富NSCLC臨床治療的循證醫學依據。

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The recent curative effect of gemcitabine versus navelbine combined with cisplatin in treatment of Chinese non-small-cell lung cancer and their bone marrow suppression：a Meta-analysis

Zhao Bingfen

(Department of Oncology,Central Hospital of Shengli Oil Field,Dongying,Shandong 257034,China)

Objective To systematically evaluate the recent curative effect of gemcitabine plus cisplatin (GEM+DDP,GP) versus navelbine plus cisplatin (NVB+DDP,NP) in treatment of non-small cell lung cancer and their bone marrow suppression.Methods Using computer to search Wanfang database,CNKI database and VIP database,looked for domestic published reports about randomized controlled trials (RCT) of GP and NP treating in NSCLC.RevMan 4.2were used for Meta-analysis.Results Nine RCT involving 677patients were included in this study.There was no significant difference in RR between the two groups(Z=0.50,P>0.05,OR=1.08,95%CI:0.80-1.47).There were significant difference in white blood cell decrease and the incidence of thrombocytopenia between the two groups(Z=5.93,P<0.05,OR=0.33,95%CI:0.23-0.48；Z=4.67,P<0.05,OR=2.10,95%CI:1.54-2.86).Conclusion The recent curative effect of GP versus NP in treatment of NSCLC was similar,but the incidence of neutropenia was higher in NP,GP had higher thrombocytopenia.

cisplatin;carcinoma,non-small cell lung;Meta-analysis;bone marrow suppression;gemcitabine;navelbine;

趙炳芬(1965-)，主任醫師，本科，主要從事肺部腫瘤的內科治療研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.020

R734.2

A

1671-8348(2016)29-4092-03

2016-02-27

2016-04-16)