并發心房顫動對急性腦血管病患者相關指標的影響及病理意義

陳慶友,張艷蕉,王中華

(1.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院神經內科，黑龍江齊齊哈爾 161000；2.哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院心內科，哈爾濱 150001)

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并發心房顫動對急性腦血管病患者相關指標的影響及病理意義

陳慶友1,張艷蕉1,王中華2

(1.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院神經內科，黑龍江齊齊哈爾 161000；2.哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院心內科，哈爾濱 150001)

目的 考察并發心房顫動(AF)對急性腦血管病患者外周血炎性因子，血管性假血友病因子(vWF)與氧減飽和度指數(ODI)的影響及病理意義。方法 收集2013年4月至2015年3月在齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院收治的急性腦血管病患者132例，按是否并發AF分為2組：并發AF的急性腦血管病組60例，非AF的急性腦血管病組72例。選擇同期健康體檢者67例為對照組。結果 與急性腦血管病組比，并發AF的急性腦血管病組腦出血、意識障礙、既往腦血管病史和大腦中動脈發病例數較多(P<0.05)。與對照組比較，急性腦血管病組神經功能缺損評分(NIHSS)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、vWF和ODI增高(P<0.05)，與急性腦血管病組比，并發AF急性腦血管病組NIHSS、IL-6、TNF-α、CRP、vWF和ODI明顯增高(P<0.05)。結論 AF加重了急性腦血管病患者的炎癥反應、血管內皮功能紊亂和低氧并存的狀況。

心房顫動；急性腦血管病；炎性因子；血管性假血友病因子；氧減飽和度指數

急性腦血管病一般指的是缺血性腦卒中和出血性腦卒中。心房顫動(atrial fibrillation,AF)是臨床常見的心律失常，也是缺血性腦卒中的獨立危險因素，因為AF患者需要接受長期甚至終身的抗栓治療以降低缺血性腦卒中的發生。同時，AF抗栓治療時，也可發生出血性腦卒中，威脅患者生命。因此AF是臨床急性腦血管病發生的高危因素，每年近5%的AF患者發生腦血管疾病，并發AF的患者發生腦卒中的概率是無AF患者的18倍，而且隨年齡增加，AF伴腦卒中的發生也隨著提高，75歲以上人群腦血管疾病并發AF發生率可達10%，腦血管疾病引起的致死率和致殘率達50%，AF是腦卒中頻繁復發、致殘和致死的風險因素，因此，如何預防或減少因AF引發的腦血管疾病具有重要意義[1-2]。本課題考察并發AF的急性腦血管病的炎癥因子、血管性假血友病因子(von willebrand factor，vWF)與氧減飽和度指數(oxygen desaturation index,ODI)水平，為并發AF的急性腦血管病的診斷、治療和評估預后研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經倫理委員會同意，收集2013年4月至2015年3月在齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院住院治療的符合第4屆全國腦血管病學術會議制訂的診斷標準[3]的急性腦血管病患者132例，按是否并發AF分為2組：并發AF的急性腦血管病組(60例)，非AF的急性腦血管病組(72例)。選擇同期健康體檢者67例為對照組。3組年齡、性別和體質量指數等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。排除標準：急、慢性血液病和腫瘤患者；風濕及嚴重的腦部疾病者；合并肺、肝和腎功能嚴重失常者；入組前服用抗凝藥、非甾體解熱止痛藥或對睡眠有影響的藥物者；檢查當天服用濃茶、咖啡或興奮性飲料者；長期吸煙和(或)嗜酒者；哺乳或妊娠女性。

1.2 方法 所有患者入院當天即評估神經功能缺損評分(NIHSS)，輕型:<4分；中型：4～15分；重型：>15分；入院當天收集在睡眠實驗室采用美國Rembrandt公司Moonnet 26多導睡眠監測系統檢測血氧飽和度(SpO2)，ODI為每小時SpO2<90%的次數，所有的檢測數據經電腦回放，人工重新分析核對；入院第2天清晨抽取空腹外周血5mL，離心得血清，檢測外周血清炎性因子白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)水平；vWF:采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)，操作嚴格按照試劑盒(美國R&D System公司購置)的說明書進行，將標準品濃度自然對數為橫坐標(X)，以其對應雙孔值均值為縱坐標(Y)，得標準曲線，根據標準曲線計算各受試樣品濃度。

表1 3組一般情況比較

2 結 果

2.1 3組一般情況比較 急性腦血管病組和并發AF急性腦血管病組的起病狀況有可比性。與急性腦血管病組比，并發AF的急性腦血管病組腦出血、意識障礙、既往腦血管病史和大腦中動脈發病例數較多(P<0.05)，見表2。

表2 急性腦血管病組和并發AF急性腦血管病組的發病情況比較[n(%)]

2.2 3組NIHSS評分及外周血清炎性因子、vWF與ODI的比較 與對照組比較，兩個急性腦血管病組的NIHSS、IL-6、TNF-α、CRP、vWF和ODI明顯增高(P<0.05)，與急性腦血管病組比較，并發AF急性腦血管病組的NIHSS、IL-6、TNF-α、CRP、vWF和ODI明顯增高(P<0.05)，見表3。

表3 3組NIHSS、血清炎性因子、vWF與ODI比較

3 討 論

并發AF的急性腦血管病是臨床“心腦綜合征”或“腦心綜合征”的具體表現，也是中老年的常見疾病。與急性腦血管病組比，并發AF的急性腦血管病患者呈現意識障礙深，易出現腦出血和病變累及大腦中動脈等發病急和病情重的特點。因此，AF與急性腦血管病相互影響相互加重，并發AF的急性腦血管病患者復發率和短期病死率分別是急性腦血管病的2倍和7倍的臨床現象，并發AF的急性腦血管病往往預后不良[4-7]。

AF引發急性腦血管病的機制較為復雜，可能與AF引起的炎性反應、內皮損害程度及低氧狀態有關：(1)炎癥因子是并發AF急性腦血管病的重要危險因素之一，不僅可用以維持AF而且可反映腦損傷的嚴重程度[8-9]。AF時，心房快速收縮，充盈心室能力降低，心臟排血量降低，左房血流改變，這些病理變化導致血液黏度與凝固性改變，誘發急性腦血管疾病發生，可見AF是急性腦血管疾病發生的危險因素。CRP、IL-6和TNF-α等炎癥因子在并發AF急性腦血管病的發病過程既維持AF也參與腦血管病的發生、發展。AF時的心率較快，為維持心率，心肌細胞反饋性Ca2+超載，誘導心房肌細胞凋亡，CRP作為調理素黏附在心房肌細胞，參與凋亡細胞清除，維持局部炎癥反應并激活補體，肌細胞缺失可由纖維組織填補，造成纖維化，如本課題中急性腦血管病組的CRP在對照組的(3.4±0.5) mg/L 增長至(10.6±2.7)mg/L ，而并發AF急性腦血管病組的CRP增至(15.6±3.2)mg/L，因此，CRP參與部分結構重塑過程，維持AF；類似地，IL-6和TNF-α通過氧化應激引起“心房心肌炎癥”， 本課題中急性腦血管病組的IL-6和TNF-α在對照組的(7.1±1.6)ng/L增長至(12.6±2.4)ng/L，而并發AF急性腦血管病組的IL-6和TNF-α增至(24.8±4.9)ng/L和(26.7±3.9)ng/L，可見IL-6和TNF-α參與心房的結構和電生理重構，啟動和維持AF，參與心房重構，是急性腦血管病情加重的重要標志。CRP 水平的高低可反映動脈粥樣硬化炎癥反應的強度，誘導單核細胞分泌TNF-α和IL-6等炎性細胞因子與血清脂蛋白作用，通過氧自由基和黏附因子誘導等途徑發揮炎性作用，影響腦血管病的病程和預后；腦血管病發生時，出血或梗死部位周圍腦組織缺血缺氧，誘導TNF-α和IL-6在中樞神經細胞、神經元、膠質細胞和星型細胞表達增加，促進白細胞聚集和浸潤，導致腦組織細胞線粒體功能受損，引發腦細胞組織毒性增強，導致神經元脂質和過氧化損傷，加重腦血管病的嚴重程度。當向大鼠腦血管病模型側腦室注入TNF-α可以增加局灶性腦缺血后半球梗死面積，采用單克隆抗體抑制外源性和內源性TNF-α可顯著減小梗死面積。因此，CRP、IL-6和TNF-α的水平隨著急性腦血管疾病的神經功能受損程度加重而增高，AF是急性腦血管疾病的常見并發癥，與腦血管疾病預后密切相關。(2)AF導致內皮細胞受損，內皮細胞受損是急性腦血管疾病發生的重要病理機制[10-12]。vWF是血管內皮細胞與單核細胞分泌的多聚體糖蛋白，在生理狀態時，血漿vWF水平較低，當內皮細胞受損時，釋放入血的vWF明顯增多，而AF時心房不規則運動及血流異常造成的局部血流黏度異常和切應力增高造成內皮細胞受損，因此，血中的vWF水平提示了AF的嚴重程度，如本課題中急性腦血管病組的vWF為(254.1±105.3)%，并發AF急性腦血管病組的vWF增加至(362.4±113.8)%，增長了近45%。血管內皮損傷與破壞是急性腦血管病發病的基礎，一方面，內皮細胞受損與應激下腎上腺素等活性物質分泌增多，反饋性誘導血中的vWF增高，動物實驗顯示采用膠原酶使局部腦血管細胞破壞，可誘發出血性腦血管病，血漿中vWF水平明顯增高，另一方面，vWF可與裸露的內皮下膠原組織結合，作為血小板黏附血管的配體，與血小板膜表面糖蛋白Ib-1X結合，促進并形成血小板栓，導致梗死性腦血管病。(3)AF伴隨長期和反復的低氧刺激，加重急性腦血管病嚴重程度[13-14]。逐漸降低的SpO2與逐漸增高的CO2協同刺激交感神經和腎上腺皮質，這種長期和反復的低氧刺激可引起心肌細胞代謝障礙和血管床收縮，導致血壓升高和動脈粥樣硬化，發生急性腦血管病。與對照組比較，急性腦血管病患者的ODI增高(10.4±3.8vs. 36.9±10.7)，與急性腦血管病比較，并發AF的急性腦血管病ODI增高明顯(36.9±10.7vs. 62.9±10.8)，說明并發AF的急性腦血管病較單純急性腦血管病睡眠出現頻繁的缺氧現象，從缺氧角度也證實了AF可加重急性腦血管疾病程度。從另一個角度看，夜間SpO2監測能夠判斷急性腦血管病夜間低氧程度，評估治療與預后。

本課題在量化預后方面存在缺陷與不足。對于并發AF是急性腦血管病患者的獨立危險因素已得到普遍認可，本課題中檢測CRP、IL-6和TNF-α等炎癥因子、vWF和ODI等指標顯著增高。目前循證醫學資料匱乏，對并發AF的急性腦血管患者的缺乏科學和有效的醫學管理，因此，與獲得定性結果相比，臨床更迫切地期待通過辨識上述異常指標的變異程度來量化預后，倘若能將以上述指標進行曲線下面積(AUC)預測并發AF的急性腦血管病患者1年卒中復發、致殘和死亡的效度，對于指導患者用藥，尤其降低這類高危人群抗凝血藥不足現象提供理論依據[15]。因此，增加患者例數，建立嚴格的納入準則，系統地評價炎癥因子、vWF及ODI的增高與預后的關聯度，為本課題的深入研究指出了方向。

與對照組比較，急性腦血管病組的炎癥因子、vWF及ODI的升高，提示急性腦血管病組存在炎癥反應、血管內皮功能紊亂和低氧并存的狀況，三者具有病變協同的關系，并發AF的急性腦血管病組上述指標明顯增高，可見AF加重了急性腦血管病的嚴重程度，因此，對于這類患者可通過個性化控制或改善炎癥反應、血管內皮功能紊亂和低氧狀況達到治療的目的。

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The effects and pathological significance of peripheral inflammatory factors,vWF and ODI in atrial fibrillation complicated with acute cerebrovascular disease patients

Chen Qingyou1，Zhang Yanjiao1，Wang Zhonghua2

(1.Department of Neurology,the Third Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College,Qiqihar,Heilongjiang 161000,China；2.Department of Cardiology,the First Clinical College of HarbinMedical University,Harbin,Heilongjiang 150001,China)

Objective To investigate the effects and pathological significance of peripheral inflammatory factors,vov willebrand factor (vWF) and oxygen desaturation index (ODI) in atrial fibrillation complicated with acute cerebrovascular disease patients.Methods From April 2013to March 2015,132cases of acute cerebrovascular disease patients in our hospital were divided into 2groups:60cases of acute cerebrovascular disease complicated with atrial fibrillation and 72cases of acute cerebrovascular disease,67cases healthy volunteers were chosen as the control.Results Compared with acute cerebrovascular disease group,the cases of brain bleeding,unconsciousness,history of cerebrovascular disease and cerebral artery had increasesd in the acute cerebrovascular disease complicated with atrial fibrillation group(P<0.05).Compared with control group,the patients′ NIHSS,IL-6,TNF-α,CRP,vWF and ODI increased (P<0.05).Compared with acute cerebrovascular disease group,the NIHSS,IL-6,TNF-α,CRP,vWF and ODI had increased in the acute cerebrovascular disease complicated with atrial fibrillation group (P<0.05).Conclusion The condition of atrial fibrillation could worsen the inflammation,endothelial dysfunction and hypoxia coexist situation in patients with acute cerebrovascular disease.

atrial fibrillation;acute cerebrovascular disease;inflammatory factor;vov willebrand factor；oxygen desaturation index

陳慶友(1980-)，主治醫師，碩士，主要從事腦血管病的診斷及治療研究。

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.017

R743.3

A

1671-8348(2016)29-4083-03

2016-02-23

2016-04-12)