原發性干燥綜合征伴間質性肺病患者血清NF-κB和TGF-β1水平及其臨床意義的研究*

白淑榮，王 艷，楊 靜，楊 朝，李 萍，段學波

(寧夏回族自治區人民醫院/西北民族大學第一附屬醫院呼吸內科，銀川 750002)

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論著·臨床研究

原發性干燥綜合征伴間質性肺病患者血清NF-κB和TGF-β1水平及其臨床意義的研究*

白淑榮，王 艷，楊 靜，楊 朝，李 萍，段學波

(寧夏回族自治區人民醫院/西北民族大學第一附屬醫院呼吸內科，銀川 750002)

目的 探討原發性干燥綜合征(PSS)伴間質性肺病(ILD)患者血清中核因子-κB(NF-κB)和轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平及其臨床意義。方法 以該院2012年1月至2015年10月收治的82例PSS患者為研究對象，其中,單純涎腺和(或)淚腺受累PSS患者39例(單純PSS組)，僅伴肺間質損害PSS患者43例(PSS+ILD組)，以該院同期健康體檢者31例為對照組，收集各組外周血標本檢測分析NF-κB和TGF-β1水平和PSS相關生化指標。結果 各組血清NF-κB水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中,PSS+ILD組(70.49±25.64)ng/mL高于單純PSS組(43.71±18.62)ng/mL和對照組(20.35±9.69)ng/mL(P<0.05)，單純PSS組高于對照組(P<0.05)；各組血清TGF-β1水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中,PSS+ILD組(37.43±10.68)μg/L高于單純PSS組(18.52±6.32)μg/L(P<0.05)，而PSS+ILD組和單純PSS組均低于對照組(49.61±15.19)μg/L(P<0.05)。結論 NF-κB和TGF-β1水平變化在PSS伴間質性肺病的發生、發展中起著重要作用。

原發性干燥綜合征；間質性肺病；核因子-κB；轉化生長因子-β1

原發性干燥綜合征(primary Sjogren′s syndrome，PSS)是一種常見的慢性自身免疫性疾病，其靶器官除可累及涎腺、淚腺外，如甲狀腺、肺臟、肝膽系統、血液系統、腎臟和神經系統等均可受累。研究表明，核因子-κB(NF-κB)和轉化生長因子-β1(TGF-β1)在PSS發病過程中具有重要意義[1-2]。本研究主要分析PSS伴間質性肺病間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)患者血清NF-κB和TGF-β1水平及其他臨床指標的相關性，探討NF-κB和TGF-β1水平在PSS伴ILD中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院2012年1月至2015年10月收治的82例PSS患者為研究對象，其中，單純涎腺和(或)淚腺受累PSS患者39例(單純PSS組)，僅伴肺間質損害PSS患者43例(PSS+ILD組)。納入標準：符合中華醫學會風濕病學分會制訂的干燥綜合征診斷及治療指南(2010年)[3]，所有患者均為初治，未接受過免疫抑制劑和糖皮質激素等其他藥物治療，伴間質性肺病患者不同時伴有血液系統、肝膽系統、腎臟等其他系統受累。ILD判斷標準：肺高分辨率CT(HRCT)提示以下3項中任何情況，(1)肺網狀結節斑片狀影；(2)蜂窩狀改變；(3)磨玻璃影，即可診斷為ILD。排除標準：不符合上述PSS診斷及治療指南，接受過糖皮質激素和免疫抑制劑等其他藥物治療的患者。82例患者均為女性，單純PSS組39例，年齡31～64歲，平均(50.35±9.42)歲；PSS+ILD組43例，年齡33～66歲，平均(51.08±10.30)歲；以本院同期健康體檢者31例為對照組，對照組31例均為女性，年齡30～65歲，平均(49.90±9.21)歲，各組在年齡上差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組病程、CRP、免疫球蛋白和相關抗體比較

1.2 方法 酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢測NF-κB和TGF-β1水平，嚴格按試劑盒說明書操作(試劑盒來自美國Santa Cruz 公司)，分別測定各組外周血清NF-κB和TGF-β1的水平，酶標儀于450nm處讀吸光度值，依據標準曲線計算NF-κB和TGF-β1濃度。記錄所有患者的年齡、病程、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平、相關抗體等指標。

2 結 果

2.1 患者一般病程、CRP、免疫球蛋白和相關抗體的比較 單純PSS組、PSS+ILD組之間各指標差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 各組血清NF-κB和TGF-β1水平比較 各組血清NF-κB水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中,PSS+ILD組高于單純PSS組和對照組(P<0.05)，單純PSS組高于對照組(P<0.05)；各組血清TGF-β1水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中,PSS+ILD組高于單純PSS組(P<0.05)，而PSS+ILD組和單純PSS組均低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 血清NF-κB和TGF-β1水平與PSS相關指標的相關性分析 Pearson相關分析提示PSS患者(包括PSS+ILD組和單純PSS組)血清NF-κB和TGF-β1水平與病程、CRP、IgA、IgG、IgM各指標間均無相關性(P>0.05)，見表3。

表2 各組血清NF-κB和TGF-β1水平比較

表3 PSS相關指標與比較血清NF-κB和TGF-β1水平相關性分析

3 討 論

ILD是PSS常見的并發癥之一，也是其重要的死亡原因之一，其發病機制可能與多種炎性因子的釋放導致肺泡炎癥有關，而炎癥因子又可促進成纖維細胞增生及細胞外基質的合成，促進肺纖維化的發生、發展。大部分PSS合并ILD者起病較隱匿，在病程早期往往無明顯臨床癥狀和體征而被忽略，晚期可出現肺纖維化，因感染或呼吸衰竭而死亡。因此，PSS合并ILD早期診斷和積極治療對改變病情和預后有著重要的意義[4]。

NF-κB是調控基因表達的DNA結合蛋白，具有多向性轉錄調節作用，通過調控重要的細胞因子、黏附分子及趨化因子的表達，參與機體的多種病理生理過程，包括免疫應答、炎癥反應和細胞分化等。NF-κB信號途徑的激活在PSS的病理生理過程中發揮著重要的作用，通過抑制NF-κB信號通路可有效地治療PSS[5]。NF-κB通路活化可能在成纖維細胞向肌成纖維細胞表型轉化中發揮關鍵作用[6]，因此與肺間質纖維化的發生、發展關系密切，阻斷NF-κB通路活化可能是治療肺間質纖維化的重要手段[7]。本研究中各組血清NF-κB水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中PSS+ILD組高于單純PSS組和對照組，單純PSS組高于對照組，提示NF-κB在PSS繼發ILD變過程中可能發揮著重要的作用。

TGF-β1是一種負性免疫調節因子，作用于免疫系統的各個環節，如抑制多種免疫細胞的分化及細胞因子的生成，抑制B細胞分泌IgG、IgM，抑制抗原遞呈細胞表面MHC Ⅰ類和Ⅱ類分子的表達等[8]。體外研究發現TGF-β1可抑制T、B淋巴細胞的增殖分化，TGF-β1水平降低促使淋巴細胞激活，導致致敏T細胞及多種自身抗體的產生，從而發生自身免疫性疾病[9]。小鼠敲除TGF-β1基因后的癥狀與人干燥綜合征類似，出現多臟器炎性細胞浸潤，外周血可檢測到抗dsDNA、抗ssDNA和其他抗核抗體等[10]。因此，TGF-β1的免疫抑制功能在自身免疫疾病的發病中起到一定作用。TGF-β1在彌漫性肺泡損害、肺泡內皮細胞壞死和肺纖維化的發生、發展中發揮著關鍵作用，TGF-β1水平在各種動物模型及臨床纖維化疾病中常持續上升，可促進成纖維細胞分裂增殖并趨向成熟分化，刺激成纖維細胞合成大量的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原蛋白，從而導致肺間質病變形成[11-15]。磷酸化的Smad2介導的TGF-β信號可誘導成纖維細胞增殖、分化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞能產生大量基質蛋白成分并分泌到細胞外基質中，如膠原蛋白等在TGF-β的刺激下合成增多并促使其在細胞外基質中沉積，加速肺纖維化的發展，而PSS等風濕類疾病存在TGF-β/Smad信號通路的激活。本研究中各組血清TGF-β1水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中PSS+ILD組高于單純PSS組，而PSS+ILD組和單純PSS組均低于對照組，提示TGF-β1水平的降低在PSS的發生、發展中起著重要作用，而TGF-β1與肺纖維化的發生密切相關，因此， PSS+ILD組TGF-β1水平比單純PSS組高，但仍低于對照組。本研究中，PSS患者血清NF-κB和TGF-β1水平與病程、CRP、IgA、IgG、IgM各指標間均無相關性，提示二者與PSS相關指標間無明顯相關性。

綜上所述，NF-kB和TGF-β1水平的變化在PSS伴肺間質病變過程中發揮重要作用，監測二者的水平變化可能對PSS伴間質性肺病的診斷具有重要的意義，但二者變化與PSS伴間質性肺病的病情嚴重程度的相關性還有待于更進一步研究。

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The level and clinical significance of NF-κB and TGF-β1in primary Sjogren′s syndrome patients with interstitial lung disease*

Bai Shurong,Wang Yan,Yang Jing,Yang Zhao,Li Ping,Duan Xuebo

(Department of Respiratory Medicine,Ningxia Hui Autonomous Region People′s Hospital/the FirstAffiliated Hospital of Northwest University for Nationalities,Yingchuan,Ningxia 750002,China)

Objective To explore the levels of NF-κB and TGF-β1and clinical significance in primary Sjogren′s syndrome (PSS) patients with interstitial lung disease (ILD).Methods Totally 82cases with PSS were collected from January 2012to October 2015in our hospital for the study,in which 39patients with only lacriminal and/or salivary gland involvement(PSS group)，43patients with ILD involvement(PSS+ILD group)，31cases of healthy people were colleted as the control group,peripheral blood samples were collected and analyzed,NF-κB and TGF-β1levels and PSS biochemical indexes were detected.Results The difference of NF-κB was statistically significant in different groups(P<0.05),which in PSS+ILD group (70.49±25.64)ng/mL was significantly higher than PSS group (43.71±18.62)ng/mL and the control group (20.35±9.69)ng/mL(P<0.05),PSS group was significantly higher than the control group (P<0.05).The difference of TGF-β1was statistically significant in different groups(P<0.05),which in PSS+ILD group (37.43±10.68)μg/L was significantly higher than PSS group (18.52±6.32)μg/L(P<0.05),PSS+ILD group and the PSS group were significantly lower than the control group (49.61±15.19)μg/L(P<0.05).Conclusion NF-κB and TGF-β1levels plays an important role in PSS patients with interstitial lung disease.

primary Sjogren′s syndrome；interstitial lung disease；NF-κB；TGF-β1

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.008

寧夏自然科學基金資助項目(NZ15184)。 作者簡介：白淑榮(1973-)，副主任醫師，碩士，主要從事間質性肺疾病研究。

R563.9

A

1671-8348(2016)29-4056-03

2016-02-25

2016-04-14)