ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸潤性導管癌組織中的表達

武寧妮，朱益平

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 腫瘤內科，安徽 蕪湖 241001)

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·臨床醫學·

ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸潤性導管癌組織中的表達

武寧妮，朱益平

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 腫瘤內科，安徽 蕪湖 241001)

目的：探討ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸潤性導管癌組織中的表達及關聯性,及與其臨床病理特征之間的相關性。方法：采用免疫組化法檢測經手術病理確診的224例乳腺浸潤性導管癌患者的ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的表達情況，采用等級相關分析關聯性及與乳腺浸潤性導管癌患者病理特征之間的相關性。結果：ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的陽性率分別為64.3%、51.8%、38.4%、29.0%、88.4%。ER與患者組織學分級和淋巴結轉移有統計學意義；PR表達與患者年齡、月經狀況、組織學分級、臨床分期有統計學意義；HER-2蛋白表達與臨床分期有統計學意義；EGFR表達與淋巴結轉移有統計學意義；E-cadherin表達與組織學分級和淋巴結轉移有統計學意義。ER表達與PR表達呈正相關，均與HER-2、EGFR表達呈負相關。結論：ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin表達與患者年齡、月經狀況、組織學分級、pTNM分期、淋巴結轉移情況有一定關系，其檢測對乳腺浸潤性導管癌的治療方案有重要意義。

ER；PR；HER-2；EGFR；E-cadherin；乳腺浸潤性導管癌

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.06.009

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，發病率不斷上升，死亡原因多為遠處轉移。常見類型為浸潤性導管癌，惡性程度高。本研究主要綜合分析雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體(HER-2)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin)在乳腺浸潤性導管癌組織中的表達及關聯性，及與其臨床病理特征之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年12月～2014年12月在皖南醫學院弋磯山醫院經改良根治術切除的初治乳腺浸潤性導管癌患者224例，均為女性，年齡26～86歲，中位年齡50歲，術前均未行放化療、內分泌及靶向治療。根據Elson and Eliis分級法進行組織學分級，根據2010年第7版美國癌癥聯合委員會(AJCC)癌癥分期標準進行pTNM分期，詳見表1。

1.2 免疫組化染色 EGFR抗體購自上海源奇生物醫藥科技有限公司，其余抗體購自北京中杉金橋生物技術有限公司，采用免疫組化SP二步法對標本進行檢測，按試劑盒說明書操作。 ER、PR結果判定遵循《美國臨床腫瘤學會/美國病理學會指南》[1]；HER-2表達按照ASCO臨床實踐指南推薦的評分系統判定[2]；EGFR定位在細胞膜或細胞漿，評判標準：無陽性細胞或陽性細胞數值<10%為(-)；10%～50%為(+)；51%～75%為()；≥75%為()，結果為(+)～()均判斷為陽性表達；E-cadherin是細胞膜陽性表達，評判標準參照Mahler-Araujo等的評分方法[3]。

1.3 統計學方法 計數資料使用百分率表示并采用χ2檢驗,等級相關性分析使用Spearman法，P<0.05為差異有統計學意義，統計軟件為SPSS 18.0。

2 結果

2.1 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的陽性表達率 乳腺浸潤性導管癌患者224例，其中ER陽性率64.3%(144/224)；PR陽性率51.8%(116/224)；HER-2蛋白陽性率38.4%(86/224)；EGFR陽性率29.0%(65/224)；E-cadherin陽性率88.4%(198/224)。

2.2 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin陽性表達與臨床病理特征的關系 組織學分級越高，淋巴結有轉移，ER陽性表達率越低；年齡>50歲者，已絕經者，組織學分級越高,pTNM分期越高，PR陽性表達率越低；pTNM分期越高，HER-2蛋白陽性表達率越高；淋巴結轉移率高者，EGFR陽性表達率越高；組織學分級越高,淋巴結有轉移，E-cadherin陽性表達率越低。見表1。

表1 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin陽性表達與各臨床病理特征之間的關系

nER(+)PR(+)HER-2(+)EGFR(+)E-cadherin(+)年齡/歲 ≤5012182714230108 >501036245443590χ21.395.0061.5082.280.191P0.2380.0250.2190.1310.662月經狀態 未絕經12285744330108 已絕經1025942433590χ22.3868.4431.1222.550.005P0.0660.0040.290.110.946腫瘤直徑/cm ≤2785445262067 >214690716045131χ21.2751.6721.2950.6630.726P0.2590.1960.2550.4160.394組織學分級 Ⅰ～Ⅱ級13099795041109 Ⅲ級944537362489χ219.00510.0130.0010.9566.242P00.0020.980.3280.012pTNM分期 Ⅰ～Ⅱ期1881221026556163 Ⅲ期36221421935χ20.1884.097.2113.336-P0.6640.0430.0070.5620.088*淋巴結轉移 無131114614645110 有933051402088χ271.0482.4451.4344.3576.017P00.1180.2310.0370.014

*為Fisher精確概率檢驗。

2.3 ER、PR、HER-2、EGFR、E-cadherin陽性表達相互之間的關系 ER表達與PR表達呈正相關，均與HER-2蛋白、EGFR表達呈負相關；HER-2蛋白表達與EGFR表達無相關性；E-cadherin表達與ER、PR、HER-2、EGFR表達無相關性。見表2。

表2 ER、PR、HER-2、EGFR、E-cadherin陽性表達相互關系(rs)

PRHER-2EGFRE-cadherinER0.717*-0.216*-0.139*-0.066PR--0.304*-0.151*-0.127HER-2---0.10.057EGFR----0.106

*表示P<0.05。

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率呈上升趨勢[4]。乳腺癌最常見的類型是浸潤性導管癌，約占40%～75%。應用免疫組化技術對乳腺浸潤性導管癌標本進行ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin檢測，可以行病變性質診斷，還對其選擇個性化治療提供依據。

ER和PR是乳腺浸潤性導管癌的兩個激素受體，是乳腺浸潤性導管癌內分泌治療用藥重要指征和預后評估的指標[5]。ER能夠與雌激素特異性結合，形成激素-受體復合物，進入細胞核后產生生物學效應；PR是體內的雌激素和雄激素受體相結合形成的一種蛋白質[6]。雌激素進入乳腺細胞內與受體結合后，形成激素-受體復合物，移向核內引發基因轉錄，合成PR。本研究結果顯示ER表達與PR表達呈正相關，ER和PR均與HER-2、EGFR表達呈負相關，與E-cadherin表達無相關性，與文獻報道一致[7]。ER和PR陽性患者內分泌治療多數有效，ER和PR中只有一項表達陽性的患者，預后也好于兩項完全陰性的病人。

HER-2又稱CerbB2或neu，是人類表皮生長因子受體2基因，位于染色體 17q12-21.32，是一種原癌基因，編碼相對分子質量為1.85×105的跨膜糖蛋白[8]。1987年Slamon等[9]對189例乳腺癌患者研究發現HER-2陰性患者平均生存時間比HER-2過表達的患者長3～4年，提出HER-2基因擴增預示乳腺癌患者有不良的預后，首次報道HER-2蛋白表達陽性在乳腺癌中的意義。靶向治療(包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、厄妥索單抗和帕妥珠單抗)聯合化療是HER-2蛋白表達陽性的早期或轉移性乳腺浸潤性導管癌患者的標準治療方案，可以明顯減低復發率[10]。NCCN 指南中把HER-2單抗 Pertuzumab( 帕妥珠單抗) 推薦為 HER-2蛋白表達陽性乳腺癌的治療用藥，作用機制是通過阻斷EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的異源二聚化及其啟動的下游信號通路而發揮作用。本研究發現HER-2蛋白在乳腺浸潤性導管癌組織中的表達與ER、PR陽性表達呈負相關，提示ER、PR和HER-2信號轉導通路上存在某些關聯。

EGFR是原癌基因CerB1的表達產物，與三種配體EFG、TGF、AR結合，在腫瘤的發生、發展過程中發揮著重要的作用，與HER-2、HER-3、HER-4同屬表皮生長因子受體家族，是第一個被克隆和測序的酪氨酸激酶跨膜受體。EGFR在細胞的生長、增殖、分化、黏附以及移動過程中發揮重要的作用[11],機制主要有：EGFR受體開始突變使EGFR處于持續活化狀態，激活細胞里傳導通路，增強上游至下游的信號；增強自分泌環的作用。本研究結果顯示淋巴結轉移率增高，EGFR陽性表達率也增高，因此，EGFR與腫瘤的轉移可能存在相關性，與國內外研究結果[12-13]一致。研究認為EGFR與ER、PR成負相關，說明之間存在密切聯系。

E-cadherin屬于鈣依賴性跨膜糖蛋白，介導同源細胞之間進行黏附，維持細胞的極性，轉導、識別細胞間的信號，維持和誘導上皮細胞正常的形態和分化，在乳腺癌組織中低表達或缺失往往提示該乳腺癌細胞有較高的侵襲性[14]。正常表達水平的E-cadherin維持細胞正常的增殖和分化，抑制細胞的異常浸潤和轉移，E-cadherin表達下調后可激活Ras、MAPK等多條致癌信號通路，影響正常的細胞凋亡過程，促進腫瘤的發生，并且細胞-細胞間黏附作用容易破壞，使細胞連接松散，易浸潤性生長，使腫瘤細胞的侵襲能力增加。本研究結果顯示E-cadherin表達與乳腺浸潤性導管癌侵襲性強、惡性程度高、易發生淋巴結轉移有關，與相關報道一致[15-16]。E-cadherin表達與ER、PR、HER-2、EGFR表達無相關性，因此認為E-cadherin是一個獨立的預后指標。

乳腺浸潤性導管癌的發生發展及轉歸是由多種因素共同影響、共同作用的結果。ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin對乳腺浸潤性導管癌的生長與分化進行調節,聯合檢測有助于綜合評價乳腺浸潤性導管癌生物學行為,為臨床選擇化療方案、是否進行內分泌治療或靶向治療以及個體化治療提供了依據。

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《皖南醫學院學報》2017年征訂啟事

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Correlation analysis on ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin expression in invasiveductal carcinoma

WU Ningni，ZHU Yiping

Department of Medical Oncology，The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241001，China

Objective：To determine the expression of estrogen receptor(ER), progesterone receptor(PR), HER-2, EGFR and E-cadherin in invasive ductal carcinoma of breast, and investigate the pathological features of these genes and their associations with the predictive markers for this entity.Methods:The expression status of ER, PR , HER-2, EGFR and E-cadherin were detected by immunohistochemical method in the invasive ductal carcinoma tissues from 224 patients, and the expression levels of these proteins with pathological features as well as associations with the markers were analyzed.Results:The positive rate of ER, PR , HER-2, EGFR and E-cadherin expression was 64.3%, 51.8%, 38.4%, 29.0%, 88.4% and 29.0%, respectively in the invasive ductal carcinoma. ER was significantly correlated with the histological grade and lymph node metastasis; PR with age, menstruation, histological grade and clinical stage; HER-2, with clinical stage; EGFR, with lymph node metastasis; and E-cadherin, with histological grade and lymph node metastasis. Spearman correlation analysis indicated that ER was positively correlated with PR, yet the two genes were negatively correlated with HER-2 and EGFR. No association was found in between HER-2 and EGFR, as well as ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin.Conclusion:ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin expression are associated with patients' age, menstruation status, histological grade, clinical stage and lymph node metastasis, suggesting that these genes can be important role in planning the profile for treatment of invasive ductal carcinoma of breast.

ER；PR；HER-2；EGFR；E-cadherin；breast invasive ductal carcinoma

1002-0217(2016)06-0540-04

2016-03-04

武寧妮(1981-)，女，主治醫師，碩士，(電話)15155306228，(電子信箱)wuningni@126.com； 朱益平，男，副主任醫師，(電子信箱)aulft@126.com,通信作者.

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