烏司他丁對ICU膿毒血癥患者譫妄的影響

何 艷，陳侶林

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烏司他丁對ICU膿毒血癥患者譫妄的影響

何 艷，陳侶林

目的 探討烏司他丁對ICU膿毒癥患者譫妄及ICU入住時間的影響。方法 選擇2013年9月至2015年9月入住我院ICU的膿毒癥患者70例,隨機分為試驗組(34例)和對照組(36例)。試驗組給予烏司他丁30萬U，靜脈泵入，q8h,其余治療與對照組相同，均予以標準膿毒癥束集化治療。比較兩組患者譫妄發(fā)生率及ICU入住時間。結果 試驗組譫妄發(fā)生率為32.3%，ICU入住時間為(8±2)d，對照組譫妄發(fā)生率為58.3%，ICU入住時間為(7±3)d，試驗組患者譫妄發(fā)生率明低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩組ICU入住時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 烏司他丁可以降低ICU膿毒癥患者的譫妄發(fā)生率，對患者有較好的腦保護作用，但不縮短患者的ICU入住時間。

譫妄；ICU；烏司他丁

0 引言

譫妄是多種因素引起的一過性意識紊亂狀態(tài)，主要表現為意識障礙和認知功能改變，常發(fā)生于ICU的危重癥患者。研究表明，譫妄不僅增加患者的死亡率，還增加患者的呼吸機使用時間、ICU住院時間及費用[1]。目前對于重癥患者譫妄發(fā)生的確切機制仍不明確，可能與全身感染、血腦屏障破壞等有關。健康人群中發(fā)現全身炎癥可引起大腦認知功能輕度受損，而在重癥患者，膿毒癥可引起譫妄[2]。烏司他丁是從成年男性尿液中提取的一種糖蛋白，屬蛋白酶抑制劑，具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放和調節(jié)炎癥介質的作用，在膿毒癥治療中也發(fā)揮著重要作用。已有動物實驗證明，烏司他丁可明顯改善大鼠膿毒癥所致急性認知功能障礙[3]。本研究旨在觀察烏司他丁是否能降低ICU患者膿毒癥相關性譫妄的發(fā)生率。

1 材料與方法

1.1 一般材料 入選標準：符合2012年國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南中膿毒癥診斷標準，性別不限；排除標準：死亡，自動出院，既往有精神類疾病史患者。

1.2 分組及處理 選擇2013年9月至2015年9月入住我院ICU的膿毒癥患者，隨機分為試驗組與對照組。試驗組給予烏司他丁30萬U，靜脈泵入，q8h，其余治療與對照組相同，均參照2012年膿毒血癥指南的集束化治療標準予以治療：兩組患者入院后均留取病原學標本，監(jiān)測血乳酸水平，1 h內使用廣譜抗生素抗感染，如低血壓或乳酸≥4 mmol/L，按30 mL/kg補液，補液后患者如仍有休克癥狀，予以去甲腎上腺素維持平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg，6 h內液體復蘇達到CVP≥8 mmHg，中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%，血乳酸恢復正常。同時予以控制血糖、應激性潰瘍預防、維持水電解質平衡等對癥治療，根據患者氧飽和度、氧合情況決定是否使用呼吸機治療。每組患者均以咪達唑侖聯合芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，鎮(zhèn)靜治療過程中每日上午停用鎮(zhèn)靜藥物，實行每日喚醒。

1.3 譫妄評估及處理 對每組患者每日(9∶00、19∶00)進行2次評估，均由ICU資深醫(yī)師予以評估，采用CAM-ICU診斷標準:第1步:先進行RASS評估，如果RASS是-4或-5，則停止并重新評估患者。如果RASS在-4以上(-3～+4)則進入第2步。第2步:CAM-ICU的評估。評估內容包括:①意識狀態(tài)的急性改變或反復波動(精神狀態(tài)起伏不定或突然改變);②注意缺損:由圖片法和數字法組成(注意力不集中);③思維紊亂:采用提問法和指示法(思維無規(guī)律);④意識清晰度的改變(意識變化如嗜睡、昏睡或昏迷等)。陽性:①和②+③或④。RASS評估：攻擊性+4，非常躁動+3，躁動焦慮+2，焦慮不安+1，平靜0，昏睡-1，輕度鎮(zhèn)靜-2，重度鎮(zhèn)靜-3，重度鎮(zhèn)靜-4，昏迷-5。對于確診譫妄患者均予以氟哌利多治療。

1.4 轉出ICU指征 患者神志清楚，原發(fā)感染得到控制，未使用血管活性藥物及呼吸機輔助通氣。

2 結果

2.1 一般情況 兩組患者一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較(例)

2.2 兩組患者譫妄發(fā)生率及ICU入住時間比較 試驗組譫妄發(fā)生率為32.3%，ICU入住時間為(8±2)d，對照組譫妄發(fā)生率為58.3%，ICU入住時間為(7±3)d，與對照組比較，試驗組患者譫妄發(fā)生率明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組ICU入住時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者譫妄發(fā)生率及ICU入住時間比較(例)

3 討論

膿毒血癥患者的譫妄發(fā)生率高，有研究表明，譫妄發(fā)生與否是影響重癥患者預后的獨立危險因素[4]。膿毒癥譫妄是一種繼發(fā)于全身炎癥反應，無明顯中樞神經系統感染的腦功能障礙[2]。其具體發(fā)病機制復雜，已知的機制包括：細菌、內毒素或炎癥介質對中樞神經系統的損害，腦血流或腦代謝受損，氨基酸或神經遞質改變，白細胞激活和破壞血腦屏障等[5]。

外周免疫系統對大腦的影響明顯，促炎癥細胞因子特別是白細胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白細胞介素6(IL-6)能與神經系統產生反應[6-7]。外周細胞因子信號可通過多種機制發(fā)送到大腦：包括直接神經通路(原發(fā)性自主神經傳入)、通過血腦屏障轉運或者通過不存在血腦屏障的腦室周圍區(qū)域傳入[7-8]。研究發(fā)現，膿毒血癥患者腦脊液中TNF-α、IL-1及IL-6明顯增加[9]。發(fā)生急性全身性炎癥反應時，通過活化的小膠質細胞介導引起中樞神經系統快速的神經炎性反應，從而產生促炎性細胞因子包括IL-6、IL-1和TNF-α，與外周TNF-α清除時間相比，腦內大量的TNF-α可以殘留數月[10]。而增多的TNF-α又可進一步活化小膠質細胞，從而使神經系統釋放更多的細胞因子。這些炎癥介質不僅減弱細胞的免疫作用，同時也減弱星形膠質細胞的緊密連接及影響神經元的功能。最終，在促炎性細胞因子誘導下，患者的行為、認知和動機發(fā)生變化，失衡的神經炎癥反應與長期的促炎性細胞因子的產生會造成嚴重的神經功能影響和神經細胞的結構損傷。當合并大腦老化和/或慢性神經退行性疾病時，患者更容易受到傷害，即使是正常水平的急性全身性炎癥，也能引起譫妄[11]。在膿毒癥的病理生理過程中，SIRS的產生可引起組織細胞的損傷，嚴重者會發(fā)展為多臟器功能障礙綜合征(MODS)。多項臨床研究證實，烏司他丁能降低血清中TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子水平，從而抑制炎癥發(fā)展，阻止病情加重，對膿毒血癥患者起到多器官保護作用[12-14]。但關于烏司他丁是否對膿毒血癥患者起到腦保護作用暫未見報道。動物實驗表明，烏司他丁通過減輕炎癥反應降低神經細胞損傷，對缺血再灌注大鼠起到腦保護作用[15]。

本研究結果表明，烏司他丁可降低膿毒癥患者譫妄的發(fā)生率，結合上述機制，推測原因可能是：膿毒癥患者體內通過級聯反應釋放大量炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6，由此引起全身內皮細胞活化，微循環(huán)及體循環(huán)障礙、凝血功能異常，導致細胞缺血缺氧，血腦屏障受損，使得炎癥介質進入大腦后致小膠質細胞功能失調，從而引起譫妄[16]。烏司他丁作為蛋白酶抑制劑，能夠清除氧自由基及抑制TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥介質的釋放，穩(wěn)定溶酶體膜，降低血黏滯度，改善休克時的循環(huán)狀態(tài),改善微循環(huán)與組織灌注。此外，烏司他丁還能減少缺血再灌注損傷，增加血流量，減少血小板的黏附和聚集，防止微血管內微血栓形成引起的凝血功能異常，能維持血管正常舒縮功能和內皮細胞的完整性，基于上述原因，烏司他丁可通過減少全身炎癥反應改善腦組織灌注及穩(wěn)定血腦屏障，減少炎癥因子對腦細胞的損傷[17]。本實驗不足之處在于并未對上述炎癥因子予以檢測，因此對于膿毒血癥譫妄患者體內TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子的檢測將是我們下一階段實驗的重點內容。

本研究結果表明，烏司他丁雖然可以減少譫妄的發(fā)生，但并不能縮短膿毒癥患者ICU入住時間。這一結果可能與目前部分研究提出的譫妄可增加患者死亡率及住院時間相矛盾，原因可能是由于影響膿毒癥患者ICU入住時間因素是多方面的，包括原發(fā)感染種類、感染嚴重程度、抗生素使用、呼吸機使用、譫妄的發(fā)生、住院中是否合并其他疾病等。近期有研究也提出，譫妄可能不直接影響患者死亡率[18-19]。因此，烏司他丁可以減少譫妄發(fā)生，但不影響患者住院時間。

綜上所述，烏司他丁可以降低膿毒癥患者譫妄的發(fā)生率，對膿毒癥患者起到較好的腦保護作用，但不影響膿毒癥患者ICU入住時間。因本實驗樣本例數較少，結果可能存在一定局限性，后期還需進行大樣本研究以完善結論。

[1]Van Eijk MM,Slooter AJ.Delirium in intensive care unit patients[J].Semin Cardiothorac Vasc Anesth,2010,14(2):141-147.

[2]Zhang QH,Sheng ZY,Yao YM.Septic encephalopathy:when cytokines interact with acetylcholine in the brain[J].Mil Med Res,2014,1:20.

[3]鄭李娜.烏司他丁對膿毒癥及膿毒癥所致急性認知功能障礙的保護作用研究[D].西安.第四軍醫(yī)大學,2009:1-79.

[4]承韶暉,潘愛軍,陳曉蓉,等.重癥監(jiān)護病房患者譫妄發(fā)生率與識別率的現狀[J].中華危重病急救醫(yī)學,2012,24(8):493-494.

[5]呂娟娟.膿毒癥相關性腦病的研究進展[J].中國小兒急救醫(yī)學,2014,21(3):168-170.

[6]Teeling JL,Perry VH.Systemic infection and inflammation in acute CNS injury and chronic neurodegeneration:underlying mechanisms[J].Neuroscience,2009,158(3):1062-1073.

[7]Perry VH.The influence of systemic inflammation on inflammation in the brain:implications for chronic neurodegenerative disease[J].Brain Behav Immun,2004,18:407-413.

[8]Quan N,Banks WA.Brain-immune communication pathways[J].Brain Behav Immun,2007,21:727-735.

[9]Waage A,Halstensen A,Shalaby R,et al.Local production of tumor necrosis factor α,interleukin 1 and interleukin 6 in meningococcal meningitis:relation to the inflammatory response[J].J Exp Med,1989,170:1859-1867.

[10]Qin L,Wu X,Block ML,et al.Systemic LPS causes chronic neuroinflammation and progressive neurodegeneration[J].Glia,2007,55:453-462.

[11]Cerejeira J,Lagarto L,Mukaetova-Ladinska EB.The immunology of delirium[J].Neuroimmunomodulation,2014,21(2-3):72-78.

[12]陳瑞娟,關小容.烏司他丁輔助治療重癥膿毒血癥的療效及對細胞因子的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2015,19(11):130-132.

[13]張宇,丁國娟,陳亞濤.烏司他丁對膿毒血癥患者免疫功能的影響[J].實用藥物與臨床,2014,(6):728-730.

[14]吳穎,崔朝勃,于立杰,等.烏司他丁的藥理作用及臨床應用[J].中國醫(yī)藥,2015,10(3):446-448.

[15]羅江輝,李文瑤,陶國才.烏司他丁對缺血再灌注大鼠腦保護及其機制研究[J].東南大學學報(醫(yī)學版),2016,35(2):199-201.

[16]胡寶吉,薄祿龍,宋穎,等.膿毒癥相關性神經功能障礙的病理生理過程[J].中華危重癥醫(yī)學雜志(電子版),2015,(3):197-200.

[17]張均,邱英.血必凈聯合烏司他丁在膿毒血癥合并感染性休克中的應用價值研究[J].中外醫(yī)學研究,2015,(21):37-39.

[18]Klein KPM,Zaal IJ,Spitoni C,et al.The attributable mortality of delirium in critically ill patients:prospective cohort study[J].BMJ,2014,349:g6652.

[19]Tsuruta R,Oda Y,Shintani A,et al.Delirium and coma evaluated in mechanically ventilated patients in the intensive care unit in Japan:a multi-institutional prospective observational study[J].J Crit Care,2014,29(3):472,e1-e5.

Effect of ulinastatin on delirium in ICU patients with sepsis

HE Yan,CHEN Lü-lin

(Department of Critical Care Medicine,Affiliated Hospital of Chengdu College,Chengdu 610081,China)

Objective To investigate the effect of ulinastatin on delirium and the duration of ICU stay in ICU patients with sepsis.Methods A total of 70 patients with sepsis were randomly divided into two groups:experimental group (n=34) and control group (n=36).Experiment group was treated with ulinastatin (30 million units,iv,q8h) in addition to conventional treatment,while control group was given the conventional treatment.The incidence of delirium and the ICU stay length were compared between the two groups.Results In experimental group,the incidence rate of delirium was 32.3%,and the duration of ICU stay was (8±2) days.In control group,the incidence of delirium was 58.3%,and the duration of ICU stay was (7±3) days.The incidence of delirium of experiment group was significantly lower than that of control group (P<0.05),while there was no significant difference on the duration of ICU stay between the two groups (P>0.05).Conclusion Ulinastatin can reduce the incidence of delirium in ICU patients with sepsis with good protective effect on the brain,but the duration of ICU stay was not shortened.

Delirium;ICU;Ulinastatin

2016-04-24

成都大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，成都 610081

10.14053/j.cnki.ppcr.201611016