重癥急性胰腺炎患者連續血液凈化過程中補充生長抑素的療效觀察

沈海濤，趙俐杰，梁媛媛，胡 曉，吳 娜，趙 敏*

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重癥急性胰腺炎患者連續血液凈化過程中補充生長抑素的療效觀察

沈海濤1a，趙俐杰2，梁媛媛1a，胡 曉1a，吳 娜1b，趙 敏1a*

目的 觀察連續血液凈化治療重癥急性胰腺炎的過程中針對血液凈化丟失量提高生長抑素輸注速度的療效。方法 將我院EICU診治的96例重癥急性胰腺炎患者按照血液凈化過程中是否提高生長抑素輸注速度分為2組。兩組患者均接受常規治療，觀察組(40例)血液凈化過程中根據廢液中生長抑素含量予以針對性補充，對照組(56例)血液凈化過程中不改變生長抑素輸注速度。比較兩組臨床癥狀緩解時間、實驗室指標恢復正常時間、血清炎癥因子改變、并發癥、死亡率等情況。結果 連續血液凈化過程中觀察組血清生長抑素水平下降程度低于對照組(P<0.05)，血清炎癥因子(CRP、TNF-α、IL-6)及APACEH Ⅱ評分降幅超過對照組(P<0.05),觀察組患者的平均住院時間、腹痛腹脹緩解時間、血淀粉酶恢復正常時間均顯著短于對照組(P<0.05)，觀察組的死亡率及局部并發癥發生率顯著低于對照組(P<0.05)。結論 連續血液凈化治療重癥急性胰腺炎過程中，針對生長抑素丟失量提高生長抑素輸注速度，可以穩定體內生長抑素濃度，從而降低機體炎癥因子水平及局部并發癥發生率，提高臨床療效。

重癥急性胰腺炎;生長抑素;血液凈化;炎癥因子

0 引言

重癥急性胰腺炎(SAP)作為急性胰腺炎的一種重癥分型，發病急驟且進展十分迅速，其并發癥發生率及死亡率非常高。SAP病因比較復雜，但大多與高脂血癥、酒精中毒或膽系感染等因素有關，發病時患者因胰管阻塞或胰腺損傷等因素誘發胰腺局部甚至全部炎性壞死并累及腹腔內臨近器官，損傷器官功能的同時釋放大量炎癥因子入血，早期即可引起全身炎癥反應綜合征(SIRS)，隨著病情進一步進展，常可累及肺臟、腎臟、肝臟等器官及血液系統等，從而在臨床上出現多器官功能損傷、休克及彌漫性血管內凝血等嚴重并發癥，并最終導致死亡[1]。雖然不同治療中心對于SAP的治療方案有所不同，但以血液凈化為中心的維護臟器功能治療已經成為標準治療方案[2]。尤其是對于合并多器官功能不全綜合征(MODS)的SAP患者，以連續床旁血液濾過為代表的持續性腎臟替代療法(CRRT)已經被廣泛接受作為治療SAP伴MODS的適用方案[3]，連續血液凈化作為治療措施，可以清除炎癥因子、內毒素等有害物質，但同時因其凈化機制也會清除體內的藥物，可能減弱有些對血藥濃度要求比較高的藥物的療效。本研究回顧性觀察對進行血液凈化的患者進行藥物的補充性調整是否能夠提高SAP患者的救治成功率和改善預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對我院急診重癥監護室2011年8月至2016年5月收治的96例伴有MODS的SAP患者進行回顧性觀察分析，按照連續血液凈化過程中是否針對性提高生長抑素輸注速度分為2組。對照組56例，男31例，女25例；年齡22～65歲，平均(44.1±6.5)歲，APACHE Ⅱ評分(14.4±4.1)分，Ranson評分(4.8±1.2)分。觀察組40例，男22例，女18例，年齡20～65歲，平均(44.5±6.1)歲，APACHE Ⅱ評分(14.3±4.2)分，Ranson評分(4.7±1.4)分。兩組患者在性別、年齡、APACHE Ⅱ及Ranson評分方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標準：按照2013年《中國急性胰腺炎診治指南》的診斷標準[2]，具備急性胰腺炎的臨床表現和生物化學改變，且伴有持續的器官功能衰竭(持續48 h以上、不能自行恢復的呼吸系統、心血管或腎臟功能衰竭，可累及一個或多個臟器)。排除標準：近期患有急性心腦血管疾病、惡性腫瘤，近期手術，糖尿病及自身免疫性疾病患者，自行中斷系統治療者。

表1 兩組患者臨床資料比較(例)

1.2 方法 兩組均給予禁食、胃腸減壓、監護、鎮痛、維持水電解質平衡、營養支持、抗感染及生長抑素按250 μg/h持續泵入(Merck Serono SA Aubonne Branch)抑制胰酶分泌等治療，行CRRT治療后，留取觀察組CRRT廢液，采用ELISA法檢測生長抑素濃度，并按照丟失量針對性提高生長抑素輸注速度，即在原生長抑素泵入速度基礎上，累加生長抑素丟失速度作為調整后輸注速度，待CRRT過程結束后，調整為250 μg/h。對照組在血液凈化全程仍按250 μg/h持續泵入生長抑素。如病情緩解轉入普通病房，則追蹤隨訪。

1.3 觀察指標 比較兩組患者CRRT前及CRRT 6 h血清生長抑素濃度，并比較兩組患者臨床癥狀緩解時間、實驗室指標恢復正常時間及治療1周后血清炎癥指標的改變。采用免疫比濁法檢測血清C反應蛋白(CRP)，采用ELISA法檢測生長抑素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細胞介素6(IL-6)水平。記錄兩組患者炎癥因子水平、平均住院時間、腹痛腹脹緩解時間、血淀粉酶恢復正常時間、局部并發癥發生率和死亡率等。

2 結果

2.1 兩組血液CRRT前后血清生長抑素濃度比較 CRRT前，兩組血清生長抑素水平比較差異無統計學意義(P<0.05)，CRRT 6 h后兩組血清生長抑素水平均下降，觀察組下降幅度低于對照組，差異有統計學意義。見表2。

表2 兩組CRRT前后血清生長抑素水平比較(pg/mL)

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組的炎癥因子水平(CRP、TNF-α、IL-6)比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，兩組血清炎癥因子水平均下降，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 兩組治療前后相關臨床指標比較 觀察組患者的住院時間、腹痛腹脹緩解時間、白細胞恢復正常時間及血淀粉酶恢復至正常的時間均顯著短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，治療1周后，觀察組患者的APACHE Ⅱ評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組癥狀、實驗室指標及住院時間比較

2.4 兩組并發癥及預后比較 因SAP必然伴發器官功能衰竭等全身并發癥，故主要對比局部并發癥。局部并發癥包括急性胰周液體積聚(APFC)、急性壞死物積聚(ANC)、胰腺假性囊腫、包裹性壞死(WON)和胰腺膿腫等，局部并發癥發生率以出現1種或多種局部并發癥者占總體比例計算。觀察組的死亡率及局部并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組并發癥及預后比較

3 討論

高脂血癥、酒精中毒或膽系感染等疾病與SAP的發病密切相關。在以上疾病的刺激下，胰管堵塞或胰腺實質出現損傷，并發胰腺局部組織細胞水腫甚至壞死，可引起胰腺腺泡細胞內的胰酶原病理性激活，從而出現胰腺實質的自身消化過程。胰腺自身消化可以誘發胰腺局部胰酶原的進一步大范圍激活，局部形成惡性循環，導致急性胰腺炎的發病，而當胰腺無法將炎癥局限于胰腺內時，就會演變為SAP，造成激活的胰酶進入胰周組織甚至血液循環，從而進一步引發其他臟器及全身酶系統損傷，引起全身炎癥反應(SIRS)，甚至多器官功能衰竭(MOF)[4-7]。CRRT是在傳統血液透析基礎上的一種連續、緩慢清除體內炎癥因子、內毒素和水分的新型血液凈化治療方式。因其可調整機體內穩態的作用及床旁進行血流動力學影響小的特點，十分適合于對臨床危重癥患者的救治)。近年來，應用CRRT作為SAP的標準化治療方案已經被廣泛接受，并獲得了非常滿意的療效。其不僅可以明顯降低SAP患者體內的炎癥因子水平，也極大地改善了患者的預后[8-9]。但CRRT在清除有害物質的同時，通過加速物質排出改變許多毒物和藥物的代謝曲線以及體內某些固有產物的清除速度[10-11]，從而導致體內毒物或藥物代謝時間縮短，這對于炎癥因子、內毒素等引起的疾病可起到積極的治療作用，但是其加速體內藥物代謝的作用會使治療過程中無法維持血藥濃度，這對于血藥濃度穩定性要求比較高的藥物如生長抑素無疑會降低其療效，甚至可能因為血藥濃度驟降，引起癥狀反彈而加重病情[12]。因此，如何使血液凈化過程中治療藥物濃度盡量維持穩態是我們進行此項研究的目的。

生長抑素為天然的十四肽，具有抑制胰腺內外分泌的作用，目前廣泛應用于治療SAP。生長抑素可以結合胰腺細胞表面生長抑素受體，抑制腺苷酸環化酶的活性，從而減少細胞內環磷酸腺苷的合成，繼而降低胰腺分泌胰酶的功能，最終在源頭上抑制了重癥胰腺炎的病理生理基礎，是針對大部分類型胰腺炎治療的核心藥物[13]，但其半衰期短，如不予靜脈持續泵入，很難維持血藥濃度，保證療效，且因其為中分子物質，可在CRRT中被濾出。因此，我們在CRRT過程中，選擇針對性補充生長抑素，以避免血藥濃度降低所引起的療效不穩定，并且在血藥濃度的比較上也得到了肯定的結果。增加劑量時，根據量出為入的原則，以丟失量作為補充量，在臨床中獲得了良好的治療反應。本研究發現，觀察組生長抑素血藥濃度更穩定，療效更確切。但本研究所使用強化劑量并未保證生長抑素濃度持續不變，說明我們雖然給予劑量補充，但還有其他因素影響了補充后的血藥濃度，可能是血藥濃度升高后機體代謝速度加快導致，也可能是較高的血藥濃度在CRRT時濾出量增加所致，這還需進一步研究明確。

本研究發現，SAP患者體內的血清生長抑素水平在CRRT過程中出現了下降，通過提高生長抑素輸注速度的方法，有助于穩定生長抑素水平，并可以降低重癥胰腺炎患者體內血清CRP、TNF-α、IL-6水平，使住院時間、腹痛腹脹緩解時間、白細胞恢復正常時間及血淀粉酶恢復至正常的時間明顯縮短，患者的APACHE Ⅱ評分顯著降低。

綜上所述，對于伴MODS的SAP患者，在血液凈化過程中強化生長抑素治療，可改善SAP患者癥狀，降低血液內炎癥因子水平，減少并發癥，并縮短住院時間，更好地改善了患者預后。但本研究為回顧性研究，臨床意義略差；本研究雖然弱化了血液凈化對于生長抑素血清濃度的影響，但并未完全穩定血清生長抑素水平；本次研究僅針對生長抑素進行了干預，而其他藥物在本次研究中并未得到監測及補充，這對于強調綜合治療的SAP治療來說顯然存在缺陷。在未來可以設計通過動態生長抑素監測并予以動態調節生長抑素泵入速度的方法，來最大限度地穩定生長抑素血藥濃度，并采用前瞻式研究以增加研究可信度。如在穩定生長抑素濃度研究上獲得有意義的臨床結果，則可進一步推廣思維，研究同時穩定其他藥物濃度是否也具有臨床意義，并最終實現血液凈化對體內治療藥物濃度無顯著影響。

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Observation on additional somatostatin injection during continuous blood purification in patients with severe acute pancreatitis

SHEN Hai-tao1a,ZHAO Li-jie2,LIANG Yuan-yuan1a,HU Xiao1a,WU Na1b,ZHAO Min1a*

(1.a.Department of Emergency,b.Department of Endocrinology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Teaching and Research Section of Health,Unit 95979 of Shenyang Military Area,Shenyang 110045,China)

Objective To observe the effect of additional somatostatin injection during continuous blood purification on severe acute pancreatitis.Methods Ninety-six patients with severe acute pancreatitis in Emergency ICU were divided into 2 groups and were studied with retrospective analysis.The two groups were given routine treatment with blood purification.Observation group (n=40) received additional somatostatin injection based on the ELISA test of somatostatin concentration in effluent,while control group (n=56) received unaltered somatostatin.The time of relieving clinical symptoms,the recovery time of laboratory indexes,the change of inflammatory mediators,the complications,and mortality rate were compared between the two groups.Results The serum somatostatin concentrations in observation group were higher than those of control group (P<0.05).The levels of serum C-reactive protein (CRP),tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) in observation group were lower than those of control group (P<0.05).The length of stay,the disappearance time of stomachache and abdominal distention and the time for serum and urine amylase to return to normal were significantly better than those of control group (P<0.05).Compared with control group,the APACHE Ⅱ scores after treatment for one week were significantly lower in observation group (P<0.05).The rates of complications and mortality in observation group were significantly lower than those of control group (P<0.05).Conclusion Additional somatostatin injection during blood purification can keep the serum somatostatin concentrations stable,greatly improve the clinical effect and decrease the serum inflammatory mediators of severe acute pancreatitis.

Severe acute pancreatitis;Somatostatin;Blood purification;Inflammatory mediators

2016-06-13

1.中國醫科大學附屬盛京醫院 a.急診科，b.內分泌科，沈陽 110004；2.沈陽95979部隊衛生教研室，沈陽 110045

衛生部國家臨床重點專科建設項目(2012-649)

10.14053/j.cnki.ppcr.201611008

*通信作者