胃癌根治術(shù)中切緣腫瘤殘留危險(xiǎn)因素的分析

李 勃， 李 妍， 蔡 慧， 張 杭， 馬立業(yè)， 韓一芳

1.解放軍鄭州聯(lián)保中心北戴河療養(yǎng)院，秦皇島 066100 2.第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生勤務(wù)學(xué)系軍隊(duì)健康管理學(xué)教研室，上海 200433 3.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院普通外科，上海 200433 4.南京軍區(qū)軍事醫(yī)學(xué)研究所，南京 210002

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·論 著·

胃癌根治術(shù)中切緣腫瘤殘留危險(xiǎn)因素的分析

李 勃1*， 李 妍2， 蔡 慧3， 張 杭3， 馬立業(yè)3， 韓一芳4

1.解放軍鄭州聯(lián)保中心北戴河療養(yǎng)院，秦皇島 066100 2.第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生勤務(wù)學(xué)系軍隊(duì)健康管理學(xué)教研室，上海 200433 3.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院普通外科，上海 200433 4.南京軍區(qū)軍事醫(yī)學(xué)研究所，南京 210002

目的： 明確胃癌根治術(shù) (D2)中切緣(resection margins,RM)腫瘤殘留(R1)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。方法： 回顧性分析2008年1月至2009年11月長(zhǎng)海醫(yī)院普通外科收治的412例行胃癌根治術(shù)患者資料。對(duì)影響上切緣(proximal resection margins,PRM)/下切緣(distal resection margins,DRM)R1發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析及Logistic多因素回歸分析。利用ROC曲線評(píng)估PRM/DRM距離預(yù)測(cè)PRM/DRM R0的價(jià)值。結(jié)果： 單因素分析顯示，影響PRM R1發(fā)生的因素包括腫瘤大小、腫瘤部位、Borrmann分型、血清腫瘤標(biāo)志物、手術(shù)方式、PRM距離、T分期、N分期及TNM分期(均P<0.05)；影響DRM R1發(fā)生的因素包括DRM距離、T分期及腫瘤浸潤(rùn)血管(均P<0.05)。多因素分析顯示，N3(RR=2.677)和PRM距離(RR=0.423)是PRM R1發(fā)生的危險(xiǎn)因素；DRM距離(RR=0.407)是DRM R1發(fā)生的危險(xiǎn)因素。PRM距離用于預(yù)測(cè)PRM R0最佳界值為2.05 cm(敏感性為79.9%，特異性為75.0%)。DRM距離用于預(yù)測(cè)DRM R0最佳界值為1.65 cm(敏感性為88.6%，特異性為66.7%)。結(jié)論： N3期和PRM距離是PRM R1發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DRM距離是DRM R1發(fā)生的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PRM/DRM距離最佳界值可用于指導(dǎo)實(shí)現(xiàn)RM R0。

胃癌；切緣距離；危險(xiǎn)因素

胃癌是一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤，每年新發(fā)胃癌約95 200例，其中70%以上新發(fā)病例和死亡病例在發(fā)展中國(guó)家，其發(fā)病率男性位于惡性腫瘤第4位，女性位于第5位；死亡率男性位于惡性腫瘤第3位，女性位于第4位[1]。我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，目前胃癌根治術(shù)(D2)是治療的主要方法之一。研究[2]發(fā)現(xiàn)，鏡下切緣腫瘤殘留(R1)是患者術(shù)后無(wú)病生存期(disease free survival,DFS)和總生存期(overall survival,OS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是Ⅰ～Ⅱ期[3]和(或)腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)≤3枚者[4]。然而Kim等[5]通過(guò)術(shù)中冰凍病理檢查發(fā)現(xiàn)，切緣(resection margins,RM)R1再次處理獲得RM R0者與一次整體切除病灶達(dá)到R0者相比，前者中位OS較后者顯著縮短(P=0.049)，其可能原因是無(wú)法實(shí)現(xiàn)腫塊en bloc切除，導(dǎo)致切端或者腹腔腫瘤殘留。有研究[6]顯示，RM R1與腹腔沖洗液脫落細(xì)胞陽(yáng)性(CY1)生存分析結(jié)果類似，其佐證了上述假設(shè)，由此可知en bloc病灶切除在胃癌根治術(shù)(D2)中至關(guān)重要。RM R1與術(shù)中組織離斷位置密切相關(guān)，RM距離過(guò)短需要術(shù)中病理檢查殘端或者面臨再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，RM距離過(guò)長(zhǎng)則切除正常組織多，增加消化道重建難度，可能增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率而降低術(shù)后患者的生活質(zhì)量。所以明確RM R1的危險(xiǎn)因素有助于指導(dǎo)術(shù)者正確判斷病灶en bloc切除的離斷位置，改善患者的預(yù)后。本研究主要探討影響胃癌患者RM R1發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 患者資料 回顧性分析2008年1月至2009年11月在長(zhǎng)海醫(yī)院普通外科行胃癌根治術(shù)患者的病歷資料，其納入本研究的標(biāo)準(zhǔn)為：(1)行胃癌根治術(shù)(D2)且病理診斷為腺癌，排除M1及殘胃二次手術(shù)者；(2)術(shù)前未行新輔助放化療；(3)未發(fā)生圍術(shù)期并發(fā)癥，術(shù)后生存期>1個(gè)月；(4)術(shù)前未合并其他器官惡性腫瘤；(5)具有完整規(guī)范的術(shù)后病理診斷報(bào)告(其中清掃淋巴結(jié)總數(shù)≥15枚)。共檢索查閱相關(guān)病歷596例，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)184例，412例納入本研究，其中男性303例、女性109例；年齡20～86歲，平均(58.5±12.7)歲。RM R1者44例(10.6%)，其中PRM R1者32例(7.8%)，DRM R1者12例(2.9%)，無(wú)上下切緣同時(shí)受累患者。

1.2 影響胃癌患者RM R1發(fā)生的相關(guān)因素檢測(cè) (1)手術(shù)方法。腫瘤部位以胃大彎和胃小彎三等分點(diǎn)的連線分為上1/3、中1/3和下1/3。(2)手術(shù)方式。分為全胃切除術(shù)、近端胃切除術(shù)和遠(yuǎn)端胃切除術(shù)。(3)術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物。CEA、CA19-9和CA72-4中任何一項(xiàng)升高。(4)病灶大小，最大長(zhǎng)徑表示。PRM距離、DRM距離于切除大體標(biāo)本后、未行福爾馬林固定前測(cè)量。(5)TNM分期及G分期按照胃癌NCCN指南(2013版)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，其中G1-3依次為腫瘤組織高中低分化。

2 結(jié) 果

2.1 影響RM R1發(fā)生的單因素分析 PRM R1患者與RM R0患者進(jìn)行比較顯示，兩組間在腫瘤大小、腫瘤部位、胃鏡下Borrmann分型、血清腫瘤標(biāo)志物、手術(shù)方式、PRM距離、DRM 距離、T分期、N分期、TNM分期及血管浸潤(rùn)上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01，表1)。進(jìn)一步分析顯示，相比于RM R0，PRM R1的腫塊較大[(6.93±3.67)vs(4.30±2.69)，P<0.001]，在Borrmann分型Ⅲ+Ⅳ(21.9%vs9.5%，P=0.029)、T3-4期(90.6%vs61.9%，P=0.001)、N2-3期(71.9%vs44.6%，P=0.003)和Ⅱ～Ⅲ期(93.8%vs70.4%，P=0.005)的占比較高。PRM R1腫瘤多位于上1/3(71.9%vs14.1%，P<0.001)，且行全胃切除術(shù)(59.4%vs20.4%，P<0.001)比例較高。PRM R1患者中血清腫瘤標(biāo)志物升高者較多(40.6%vs23.4%，P=0.030)，PRM 距離較小[(1.59±1.28)vs(4.51±2.74)，P<0.001]，而DRM 距離較大[(5.45±2.80)vs(3.98±2.23)，P=0.007]。DRM R1患者與RM R0患者進(jìn)行比較顯示，DRM距離、T分期和腫瘤浸潤(rùn)血管情況的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01，表2)，且DRM R1中T3-4期(91.6%vs61.9%，P=0.036)占比較高。

表1 影響切緣腫瘤殘留發(fā)生的單因素分析結(jié)果 n(%)

2.2 影響RM R1發(fā)生的多因素分析 對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行非條件二元Logistic回歸分析顯示，N3(RR=2.677)和PRM距離(RR=0.423)是PRM R1發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；DRM距離(RR=0.407)是DRM R1發(fā)生的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。PRM距離ROC曲線(圖1)下面積為0.854±0.031(95%可信區(qū)間為0.794～0.914)，用于預(yù)測(cè)PRM R0具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),其最佳界值為2.05 cm(敏感性為79.9%，特異性為75.0%)。DRM距離ROC曲線(圖2)下面積為0.806±0.067(95%可信區(qū)間為0.675～0.936)，用于預(yù)測(cè)DRM R0 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),最佳界值為1.65 cm(敏感性為88.6%，特異性為66.7%)。

表2 切緣腫瘤殘留發(fā)生因素的Logistic 多因素回歸分析結(jié)果

圖1 PRM距離預(yù)測(cè)PRM R0的ROC曲線

圖2 DRM距離預(yù)測(cè)DRM R0的ROC曲線

3 討 論

目前研究提示，RM R1是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]，RM R1患者5年生存率較RM R0明顯降低(53%～60%vs13%～26%)[9]。雖然術(shù)中可行冰凍病理檢查明確切緣腫瘤殘留情況，可重新切除殘端獲得RM R0，但其中位DFS和OS與RM R1者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腫塊en bloc切除才能改善患者的預(yù)后[10]。由此可知術(shù)中冰凍檢查可能獲益不顯著，所以術(shù)中準(zhǔn)確判斷胃腔(食管或十二指腸)離斷位置，一次性實(shí)現(xiàn)腫塊R0切除是手術(shù)的終極目標(biāo)，所以有必要研究明確RM R1發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Liang等[11]研究1 025例Ⅰ～Ⅲ期胃癌患者發(fā)現(xiàn)，BorrmannⅢ～Ⅳ和淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移是RM R1發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，PRM距離和N3是PRM R1發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；DRM距離是DRM R1發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示，PRM距離≥9 cm對(duì)PRM R1的發(fā)生無(wú)不利影響，然而能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)病例較少(本研究中為7.25%)，而且切除過(guò)多正常胃組織亦使患者獲益減少。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)，RM R0狀態(tài)下增加切緣距離對(duì)預(yù)后無(wú)影響，可能增加術(shù)后并發(fā)癥及營(yíng)養(yǎng)不良概率。本研究發(fā)現(xiàn)，PRM距離2.05 cm預(yù)測(cè)PRM R0的敏感性及特異性均較高，可指導(dǎo)術(shù)者判斷離斷位置。此外，Bondar等[13]研究發(fā)現(xiàn)，保留賁門的胃切除術(shù)可減少術(shù)后并發(fā)癥，所以在確保PRM R0時(shí)視情況保留賁門。目前，對(duì)于DRM距離研究較少，因?yàn)槿富蜻h(yuǎn)端胃切除術(shù)中離斷位置多為幽門環(huán)遠(yuǎn)端2～4 cm，增加DRM距離則增大損傷十二指腸乳頭的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中證實(shí)，DRM距離≥4 cm對(duì)DRM R1的發(fā)生無(wú)影響，由此可知腫瘤向DRM浸潤(rùn)距離較PRM短且變異較小，有助于術(shù)者對(duì)DRM距離的把握。本研究中DRM R1發(fā)生率為2.9%，而PRM R1發(fā)生率為7.8%，DRM R1發(fā)生率較低，分析其原因，可能與術(shù)者易于把握DRM距離有關(guān)。Fujita等[14]研究發(fā)現(xiàn)，位于胃中1/3的早期胃癌行幽門保留胃切除術(shù)較Billroth-I式遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，患者的術(shù)后并發(fā)癥少且生活質(zhì)量高。本研究發(fā)現(xiàn)，DRM距離1.65 cm預(yù)測(cè)DRM R0的敏感性及特異性均較高，所以對(duì)于保留幽門及腫瘤可能浸潤(rùn)十二指腸乳頭胃癌患者手術(shù)具有指導(dǎo)意義。

本研究中還顯示，N3是PRM R1發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可知術(shù)前判斷N分期較晚者可適當(dāng)增大PRM距離以實(shí)現(xiàn)PRM R0；然而研究[15]發(fā)現(xiàn)，RM R1對(duì)≤N2進(jìn)展期胃癌患者生存產(chǎn)生不利影響,所以對(duì)于術(shù)前判斷≤N2分期的患者，尤其應(yīng)當(dāng)根據(jù)危險(xiǎn)因素謹(jǐn)慎確定離斷位置。

綜上可知，術(shù)者應(yīng)權(quán)衡手術(shù)獲益情況后確定PRM距離，必要時(shí)胸腹聯(lián)合手術(shù)獲得PRM R0，尤其是N分期較早的患者。對(duì)于下切端的處理，DRM距離≥4 cm一般即可實(shí)現(xiàn)DRM R0,復(fù)雜情況可參考DRM距離1.65 cm，必要時(shí)根據(jù)切緣與十二指腸乳頭的位置關(guān)系謹(jǐn)慎決定是否行Whipple術(shù)。

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[本文編輯] 葉 婷， 曉 璐

Study of the risk factors of resection-margin involvement in radical gastrectomy of gastric cancer patients

LI Bo1*,LI Yan2, CAI Hui3,ZHANG Hang3, MA Li-ye3, HAN Yi-fang4

1. Beidaihe Sanatorium of Zhengzhou Logistics Center of PLA, Qinhuangdao 066100, Hebei, China 2. Department of Health Management, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 3. Department of General Surgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 4. Department of Epidemiology, Research Institute for Medicine of Nanjing Command, Nanjing 210002,China

Objective： To investigate the risk factors of resection-margin (RM)involvement(R1) in radical gastrectomy of gastric cancer patients.Methods： The clinical data of 412 cases of radical gastrectomy performed from January 2008 to November 2009 in Changhai Hospital were analyzed retrospectively. The potential risk factors of proximal resection margins(PRM)/distal resection margins(DRM)R1 were analyzed by univariate and multivariate Logistic regression analysis. Assess the value of PRM/DRM distance in the anticipating of PRM/DRM R0. Results： The univariate analysis showed that the risk factors of PRM R1 included tumor size,tumor location, Borrmann type,tumor marker in serum, operation method,PRM distance,T stage,N stage and TNM stage(allP<0.05), and the risk factors of DRM R1 included DRM distance, T stage and vascular invasion (allP<0.05). The multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors of PRM R1 included N3(RR=2.677)and PRM distance (RR=0.423), and the risk factors of DRM R1 was DRM distance (RR=0.407). The best cutoff value point of PRM distance in the anticipating of PRM R0 was 2.05 cm (sensitivity 79.9% and specificity 75.0%), the best cutoff value point of DRM distance in the anticipating of DRM R0 was 1.65 cm (sensitivity 88.6% and specificity 66.7%).Conclusions： N3 stage and PRM distance are independent risk factors of the incidence of PRM R1 and DRM distance is the only independent risk factors of the incidence of DRM R1. The best cutoff value point of PRM/DRM distance can be used to help the surgeons obtain PRM R0.

gastric cancer; resection-margin distance; risk factors

2016-06-06 [接受日期] 2016-08-06

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金(81402433),中國(guó)博士后科學(xué)基金(2015T81088). Supported by Youth Science Foundation of National Natural Science Foundation of China (81402433) and China Postdoctoral Science Foundation (2015T81088).

李 勃，碩士,主治醫(yī)師.

*通信作者(Corresponding author). Tel: 0335-5360027, E-mail: percybob@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160672

R 656.6

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