拉米夫定和替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效及安全性

王冬梅

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·臨床與基礎研究·

拉米夫定和替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效及安全性

王冬梅

目的 探討拉米夫定(LAM)和替比夫定(LDT)阻斷慢性乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播的療效及安全性。方法 選擇乙型肝炎表面抗原(HBsAg)及乙型肝炎e抗原(HBeAg)雙陽性孕婦98例，按患者意愿分為LAM組42例、LDT組36例及對照組20例，LAM組及LDT組自孕28周至分娩后3個月口服LAM 或LDT。觀察入組患者在治療前、分娩即刻及分娩后3個月的血清HBV DNA水平及嬰兒出生時、6月齡及12月齡血清HBsAg及HBV DNA的陽性率。結果 分娩即刻及分娩后3個月，LAM組及LDT組血清HBV DNA均低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.01)，但LAM組與LDT組之間，差異無統計學意義(P>0.05)。LAM組與LDT組孕婦分娩的嬰兒在出生后、6月齡及12月齡時，外周血清HBsAg和HBV DNA陽性率均低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.01)。12月齡時，LAM組及LDT組HBV母嬰傳播阻斷率分別為97.7%、97.2%，明顯高于對照組的80.0%，差異均有統計學意義(P均<0.05)，LAM組與LDT組之間阻斷率差異無統計學意義(P>0.05)。結論 HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦在妊娠晚期接受LAM或LDT治療均可有效阻斷HBV母嬰傳播，兩種藥物療效差異無統計學意義。

拉米夫定；替比夫定；乙型肝炎病毒；母嬰傳播

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球值得關注的公共衛生問題。在我國，母嬰垂直傳播是主要的傳播途徑[1]。雖然乙型肝炎疫苗與乙型肝炎免疫球蛋白的臨床應用，對于HBV母嬰垂直傳播的阻斷起到了積極有效的作用，但部分嬰兒仍無法獲得保護。研究表明[2]，宮內感染發生率與母體HBV DNA水平相關，因此采用抗病毒藥物抑制孕婦體內HBV載量，可能會減少HBV母嬰垂直傳播的機會。拉米夫定與替比夫定是抗HBV的核苷(酸)類似物，這兩種藥物在孕晚期婦女中應用，都可以有效降低嬰兒的HBV感染率[3-4]。本研究對比了拉米夫定及替比夫定在阻斷HBV母嬰垂直傳播中的療效及安全性，現報道如下。

資料和方法

一、研究對象

采用前瞻性研究，選擇2011年1月至2014年12月在我院產科進行產前檢查并住院分娩的慢性乙型肝炎孕婦98例，年齡18～42歲，平均(31.3±7.5)歲。所有孕婦均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]中關于慢性乙型肝炎的診斷，并且HBsAg及HBeAg均陽性，HBV DNA>1.0×106拷貝·mL-1，ALT≤82 U·L-1，入組前均未接受過抗病毒治療，均為單胎妊娠，妊娠28周B超檢查提示胎兒發育正常。排除合并丙型肝炎、肝硬化、巨細胞病毒感染、弓形蟲感染及艾滋病患者；排除對LAM及LDT過敏者。按患者治療意愿將其分為LAM組42例和LDT組36例，另不愿接受藥物治療的20例患者作為對照組。3組患者年齡、HBV DNA、ALT及HBeAg定量差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

二、方法

LAM組自孕周28～30周開始口服LAM(賀普丁，規格：0.1 g/片，葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司生產，批準文號：國藥準字H20030581)100 mg/次，每天1次；LDT組自孕周28～30周開始口服LDT(素比伏，規格：600 mg/片，北京諾華制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20070028)600 mg/次，每天1次。持續服用至分娩后3個月；對照組孕婦入組研究期間，不使用任何核苷(酸)類似物，LAM組及LDT組孕婦持續服藥至分娩后3個月。3組孕婦所產新生兒在出生當日及出生后1個月、6個月時分別接種10 μg、10 μg、10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(深圳泰康生物制品股份有限公司生產，批準文號：國藥準字S19983018)。本研究經本院倫理委員會批注，患者及家屬簽字同意。

表1 3組患者一般資料比較

三、評價指標

3組孕婦分別在治療前、分娩即刻及分娩后3個月對血清HBV DNA水平、ALT及HBeAg定量檢測；3組嬰兒分別在出生時、6月齡及12月齡進行HBsAg及HBV DNA水平檢測，治療觀察患者出現的不良反應，嬰兒出生后觀察發育情況。HBV DNA測定采用美國Bio-Rad公司生產的S1000多功能聚合酶鏈反應(PCR)儀及深圳匹基生物技術開發有限公司生產的HBV DNA熒光定量試劑盒(最低檢測下限1000拷貝/mL)；HBeAg及HBsAg水平測定均采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA法)進行檢測，試劑盒由北京萬泰生物藥業有限公司生產；ALT檢測采用日本奧林巴斯AU270全自動生化分析儀進行。

四、統計學方法

結 果

一、3組患者治療前后HBV DNA水平變化

3組患者治療前后HBV DNA水平詳見表2。治療前，3組患者HBV DNA水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后分娩即刻，LAM組及LDT組血清HBV DNA水平均較用藥前下降，同時兩組均低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.01)，但LAM組與LDT組之間，差異無統計學意義(P>0.05)；分娩后3個月，LAM組及LDT組血清HBV DNA水平均低于分娩即刻，也低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.01)，而LAM組與LDT組之間，差異無統計學意義(P>0.05)。

二、3組嬰兒HBV感染情況

LAM組與LDT組孕婦分娩的嬰兒在出生后、6月齡及12月齡時，外周血清HBsAg和HBV DNA陽性率均低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.01)。12月齡時，LAM組、LDT組及對照組HBV母嬰傳播阻斷率分別為97.7%、97.2%、80.0%，LAM組及LDT組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，但LAM組與LDT組之間，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

三、安全性比較

LAM組在治療期間，有1例孕婦出現一過性ALT升高(低于正常值上限5倍)，后自行恢復。LDT組患者在治療期間未發生明顯不適。3組嬰兒出生時外觀未見畸形，3組中各1例出現一過性高膽紅素血癥，隨后自行恢復。

表2 3組患者治療前后HBV DNA水平變化(±s)

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，#P<0.01；與分娩即刻比較，☆P<0.01

表3 3組嬰兒HBsAg及HBV DNA陽性率[n(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05

討 論

乙型肝炎疫苗主動免疫聯合乙型肝炎免疫球蛋白可以有效阻斷HBV母嬰垂直傳播，但是也有部分新生兒未能得到保護。HBV通過胎盤垂直傳播給胎兒主要發生在孕晚期，感染率與母體HBV病毒載量有關，母體HBV載量越高，胎兒發生宮內感染的機率也就越大[2]。當母體血清HBV DNA載量超過1×108拷貝/mL時，雖然可以及時通過產后乙型肝炎疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白雙重免疫，但宮內感染率仍可高達40%以上[6]。LAM及LDT被美國食品藥品管理局(FDA)列為妊娠B類藥物，認為孕期服用是安全的。LAM是最早用于治療妊娠期婦女的慢性乙型肝炎藥物，對于HBV DNA的合成和延長具有競爭性抑制作用，國內臨床試驗表明[7]，每日服用100 mg LAM可以明顯抑制HBV DNA載量，并使患者獲得較高的HBeAg陰轉率，長期服用還可以減輕肝臟炎癥，降低肝硬化的發生率。LDT是一種合成的胸腺嘧啶核苷酸類似物，可以抑制HBV脫氧核苷酸聚合酶活性。LDT及LAM均已證實可以安全有效地降低圍生期HBV母嬰垂直傳播的機率[3-4,7]。江紅秀等[4]報道，孕20周至34周服用LAM抗病毒治療，可以降低圍產期HBV傳播率。張彥芳等[8]證實，孕晚期(孕28周)至產后1個月服用LDT，對胎兒發育無影響，且母嬰垂直傳播阻斷率高達98.3%。

本次研究中，LAM組及LDT組均在妊娠28周至分娩后3個月持續接受LAM(300 mg，qd)與LDT(600 mg，qd)治療，結果顯示，治療后(包括分娩即刻及分娩后3個月)兩組患者血清HBV DNA水平均較用藥前下降，且明顯低于對照組。LAM組與LDT組孕婦分娩的嬰兒在出生后、6月齡及12月齡時，外周血清HBsAg和HBV DNA陽性率均低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.01)。12月齡時，LAM組、LDT組HBV母嬰傳播阻斷率分別為97.7%、97.2%，明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。這與姚娜等[3-4,8]的研究結果一致。表明LAM及LDT治療妊娠期慢性乙型肝炎患者，可以有效抑制孕婦體內HBV DNA復制，降低HBV DNA載量，以阻斷HBV母嬰垂直傳播給胎兒。不過LAM組與LDT組之間在降低母體HBV DNA載量及母嬰傳播阻斷率方面，差異無統計學意義(P>0.05)。這意味著，LAM與LDT治療妊娠期慢性乙型肝炎患者療效一致。

LAM的主要不良反應有腎毒性、周圍神經病等，LDT的主要不良反應包括上呼吸癥狀、頭痛頭暈、肌肉酸痛等。本研究中，LAM組及LDT組孕婦在治療期間未發生嚴重不良反應；LAM組、LDT組及對照組嬰兒的發育也未見明顯異常。表明孕晚期應用LAM及LDT阻斷HBV母嬰傳播安全有效，不過更長遠的影響，還需要進一步長期觀察。

[1] Hadler SC, Fuqiang C, Averhoff F, et al. The impact of hepatitis B vaccine in China and in the China GAVI Project. Vaccine, 2013, 31:J66-J72.

[2] Zhang Z, Li A, Xiao X. Risk factors for intrauterine infection with hepatitis B virus. Int J Gynaecol Obstet, 2014, 125:158-161.

[3] 姚娜, 汪春付, 于卓然, 等. 替比夫定單用及其聯合阿德福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的臨床觀察.中華肝臟病雜志, 2015, 23:250-253.

[4] 江紅秀, 韓國榮, 王翠敏, 等. 妊娠后期拉米夫定抗病毒治療HBV DNA高載量孕婦的母嬰結局分析. 中華肝臟病雜志, 2012, 20:888-891.

[5] 中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟, 2011, 16: 2-16.

[6] Xu H, Zeng T, Liu JY, et al. Measures to reduce mother-to-child transmission of hepatitis B virus in China: a meta-analysis. Dig Dis Sci, 2014, 59:242-258.

[7] 金清龍, 王崇, 閆紅青, 等. 乙型肝炎抗病毒治療中拉米夫定及替比夫定對血清生化學和病毒學及肝臟組織學的影響. 中國全科醫學, 2010, 13:4069-4071.

[8] 張彥芳, 胡玉紅. 替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效和安全性. 藥物不良反應雜志, 2010, 12:157-159.

(本文編輯：易玲)

213000 江蘇常州 常州市第三人民醫院婦產科

2016-01-08)