妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床特征與圍生兒預(yù)后的研究

陳書(shū)英 韓秋峪 趙馨

?

·臨床與基礎(chǔ)研究·

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床特征與圍生兒預(yù)后的研究

陳書(shū)英 韓秋峪 趙馨

目的 探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 (ICP)孕婦血清膽汁酸、肝酶和血脂水平對(duì)圍生兒預(yù)后的影響。方法 選取我院婦產(chǎn)科2012年1月至2015年6月收治的44例ICP孕婦按出現(xiàn)皮膚瘙癢的孕周分為ICP治療組(21例)和ICP對(duì)照組(23例)，選擇同期正常孕婦40例為正常組，對(duì)其血清生化指標(biāo)和圍生兒預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行探析。結(jié)果 ICP組孕婦母體血清TC、TBA、CG、TBil、DBil、ALT和ALP水平均明顯高于正常組(P<0.01)，E3水平明顯低于正常組(P<0.01)；ICP治療組孕婦羊水污染率、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率均明顯高于同期分娩的正常組孕婦(P<0.01)，ICP對(duì)照組孕婦產(chǎn)后出血量、剖宮產(chǎn)率均高于同期分娩的正常組孕婦(P<0.05)，胎兒體質(zhì)量和新生兒Apgar評(píng)分均低于同期分娩的正常組孕婦(P<0.05)；ICP組孕婦的住院天數(shù)顯著高于正常組(P<0.01)。結(jié)論 ICP組孕婦母體血清膽汁酸、肝酶和血脂水平升高對(duì)圍生兒可產(chǎn)生不良影響，ICP治療組圍生兒的預(yù)后較ICP對(duì)照組差，可能與ICP引起的血清TBA、CG、ALT、ALP水平較高相關(guān)。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；膽汁酸；血脂；妊娠結(jié)局

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中晚期最常見(jiàn)的特有并發(fā)癥，常發(fā)生于妊娠第16～36周，以皮膚瘙癢、黃疸和血清生化指標(biāo)異常為主要表現(xiàn)，可引起胎兒窘迫、早產(chǎn)、死胎，增加圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率，增加ICP患者的剖宮產(chǎn)率[1]。ICP對(duì)產(chǎn)婦也有一定的損害，易導(dǎo)致難產(chǎn)及產(chǎn)后出血。ICP發(fā)病具有較明顯的種族和地域差異，發(fā)病率為0.8%～12.0%[2]。ICP近年在我院產(chǎn)科患者中所占比例有所增加，發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)，加之部分患者對(duì)本病的危害性認(rèn)識(shí)不足，使病情不能得到及時(shí)控制而發(fā)展為嚴(yán)重膽汁淤積癥。鑒于ICP孕婦的血清膽汁酸、肝酶和血脂水平與圍生兒的預(yù)后密切相關(guān)[3]，本研究通過(guò)對(duì)ICP孕婦與正常孕婦血清膽汁酸、肝酶和血脂水平進(jìn)行測(cè)定和比較，進(jìn)一步探討ICP對(duì)圍生兒預(yù)后的影響。

資料和方法

一、一般資料

選擇我院婦產(chǎn)科2012年1月至2015年6月收治的44例ICP孕婦作為研究對(duì)象，根據(jù)出現(xiàn)皮膚瘙癢的孕周，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者知情同意，分為ICP治療組和ICP對(duì)照組，每組分別為21例和23例；ICP治療組孕婦平均在孕32.4±3.9周出現(xiàn)皮膚瘙癢，應(yīng)用地塞米松、熊去氧膽酸等藥物治療；ICP對(duì)照組孕婦平均在孕34.3±3.7周出現(xiàn)皮膚瘙癢。選取同期正常孕婦40例，列入正常組進(jìn)行對(duì)比研究。將3組孕產(chǎn)婦的一般資料行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見(jiàn)表1。

二、病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年中國(guó)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》(第1版)[4]：妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢或伴黃疸，母體血清TBA水平升高(>10 μmol/L)或伴有轉(zhuǎn)氨酶(ALT及AST)輕至中度升高，妊娠是引起皮膚瘙癢及生化異常的唯一原因，妊娠終止后癥狀體征和生化指標(biāo)異常迅速消失或恢復(fù)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎及內(nèi)分泌疾病史；多胎妊娠、妊娠期高血壓病、糖尿病等其他并發(fā)癥和合并癥；嚴(yán)重心肺腎等重要臟器功能衰竭；精神性疾病等。

表1 3組一般資料比較

注：與正常組比較，*P<0.01

三、研究方法

①標(biāo)本收集：無(wú)菌條件下抽取3組孕婦術(shù)前空腹肘靜脈血4 mL，靜置2 h后3000 r/min離心5 min，取上清液分別移至兩個(gè)EP管中，標(biāo)記后于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。②母體血清TC、TBA、CG、TBil、DBil、ALT、ALP和雌三醇(E3)指標(biāo)的測(cè)定：采用日本日立7171A全自動(dòng)生化儀檢測(cè)母體血清TC和TBA、TBil、DBil、ALT、ALP，放射免疫法測(cè)定孕婦血清CG、E3。用于檢測(cè)血清膽酸、肝酶及血脂水平的試劑盒分別購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司和北京利德曼生物技術(shù)有限公司。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、3組血清生化指標(biāo)的比較

ICP對(duì)照組、ICP治療組孕婦血清TC、TBA、TBil、DBil、CG水平及ALT、ALP水平與正常組孕婦比較，均顯著增高(均P<0.01)。ICP治療組孕婦血清TBA、CG、ALT明顯高于ICP對(duì)照組孕婦(均P<0.05)。ICP對(duì)照組、ICP治療組孕婦血清E3的水平低于正常組孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

二、3組妊娠結(jié)局的比較

ICP治療組和對(duì)照組圍生兒結(jié)局與正常組比較，ICP治療組孕婦羊水污染率、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率均高于同期分娩的正常組孕婦(均P<0.01)，ICP對(duì)照組孕婦產(chǎn)后出血量、剖宮產(chǎn)率均高于同期分娩的正常組孕婦(均P<0.05)，胎兒體質(zhì)量和新生兒Apgar評(píng)分均低于同期分娩的正常組孕婦(均P<0.05)。ICP對(duì)照組孕婦胎膜早破率、圍生兒死亡率、產(chǎn)后出血量均低于ICP治療組孕婦。ICP對(duì)照組和ICP治療組孕婦的住院天數(shù)顯著高于正常組孕婦(P<0.01)。見(jiàn)表3和表4。

表2 3組血清生化指標(biāo)的比較

注：與正常組比較，*P<0.01

表3 3組妊娠結(jié)局的比較(1)

注：與正常組比較，*P<0.01

表4 3組妊娠結(jié)局的比較(2)

注：與正常組比較，ΔP<0.05，*P<0.01

討 論

由于ICP對(duì)孕婦和胎兒均可引起不良后果，近年已被列為高危妊娠并日益受到重視。目前，ICP病因及確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，研究認(rèn)為可能與雌激素水平增高、遺傳、環(huán)境因素及炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)異常有關(guān)[5]。本研究對(duì)ICP孕婦與正常孕婦膽汁酸、肝酶、血脂水平和雌激素水平進(jìn)行了測(cè)定，探討ICP對(duì)圍生兒預(yù)后的影響，并針對(duì)ICP孕婦圍生兒的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，為ICP的治療提供新的方向，逐步提高ICP的臨床療效及預(yù)后。

正常妊娠時(shí)孕婦血清CG水平隨孕周逐步增高，至足月妊娠CG值較非孕時(shí)增加30%～60%。隨著妊娠月份的增加，由于血中孕酮水平的增高，降低了平滑肌的張力，導(dǎo)致妊娠期間膽囊張力降低和排空抑制，使肝臟對(duì)膽汁的攝取及排泄發(fā)生障礙，引起膽汁不同程度的淤積。孕婦膽汁酸增高可使胎兒膽汁酸、膽紅素廓清發(fā)生障礙，從而使臍血膽汁酸、膽紅素升高。高濃度膽汁酸對(duì)人胎盤(pán)絨毛膜靜脈有劑量依賴(lài)性收縮效應(yīng)，可引起胎兒急性缺血缺氧，同時(shí)膽汁酸可以抑制細(xì)胞氧化磷酸化，使ATP產(chǎn)生減少，胎兒儲(chǔ)備力下降，此外膽汁酸還可增加子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性而導(dǎo)致早產(chǎn)；膽紅素可抑制神經(jīng)細(xì)胞的氧化磷酸化，使ATP生成減少，并且膽紅素可增加膽汁酸的細(xì)胞毒性。隨著CG值的升高程度不同，對(duì)母嬰有著不同程度的損傷，且CG值越高危害越大。大量研究已證明TBA濃度升高是ICP患者最早表現(xiàn)，CG、ALP、ALT、TBil和DBil等均可明顯升高[6]。本研究結(jié)果顯示ICP治療組、ICP對(duì)照組孕婦血清TBA、TBil、DBil、CG水平顯著高于正常組孕婦，提示ICP孕婦存在明顯的膽汁淤積，且ICP治療組孕婦血清TBA和CG水平高于ICP對(duì)照組孕婦，加重對(duì)孕婦胎兒的影響，成為圍生兒不良預(yù)后的重要原因。

妊娠期孕婦腸道吸收脂肪的能力增強(qiáng)，體內(nèi)多種激素水平改變明顯影響血脂的代謝。ICP孕婦肝內(nèi)膽汁淤積可導(dǎo)致膽汁成分在血液中滯留，引起孕婦肝功能損傷，加重脂質(zhì)代謝異常、胎兒宮內(nèi)缺氧，明顯增加各種并發(fā)癥，從而導(dǎo)致患者皮膚瘙癢和(或)黃疸、肝酶升高。本研究結(jié)果顯示，ICP治療組、ICP對(duì)照組孕婦血清TC、TBA和ALT、ALP水平顯著高于正常組孕婦，說(shuō)明ICP可引起孕婦肝功能損傷、血脂異常，進(jìn)一步促使胎盤(pán)血流減少及血液流變學(xué)異常，加重膽汁淤積、胎兒缺氧的發(fā)生機(jī)會(huì)；膽酸鹽可刺激胎兒腸蠕動(dòng)導(dǎo)致羊水污染率增加，新生兒窒息率也相應(yīng)增加[7]。ICP治療組孕婦血清ALT高于ICP對(duì)照組孕婦，可能與ICP治療組孕婦血清TBA和CG水平高于ICP對(duì)照組孕婦有關(guān)，進(jìn)一步加重孕婦的損害和胎兒的不良結(jié)局。

研究認(rèn)為ICP與妊娠時(shí)血中雌激素水平有關(guān)，雌激素可使Na+-K+-ATP酶活性降低，導(dǎo)致膽汁酸代寫(xiě)障礙；使肝細(xì)胞膜中膽固醇與磷脂的比值升高，使膽汁流出受阻；作用于肝細(xì)胞表面的ER，抑制肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致膽汁回流受阻，使多種膽酸代謝相關(guān)蛋白表達(dá)降低，導(dǎo)致膽汁代謝發(fā)生改變[8]。但也有學(xué)者提出ICP患者血雌激素水平與正常妊娠一樣升高，且其合成正常，提示ICP可能為雌激素代謝異常及肝臟對(duì)妊娠期生理性增加的雌激素高敏感所引起。本研究結(jié)果顯示，ICP治療組和ICP對(duì)照組孕婦血清E3水平與正常未孕婦女相比，顯著升高，但升高幅度低于正常組孕婦，因?yàn)闄z測(cè)血清E3濃度可以確定胎盤(pán)功能是否健全，胎兒在宮腔內(nèi)的發(fā)育是否正常，若E3水平?jīng)]有按正常幅度改變，可能是由于ICP孕婦孕周提前以及其他調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的機(jī)制共同作用的結(jié)果，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)膽汁淤積。

ICP對(duì)圍產(chǎn)兒影響較大，可引起胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎或新生兒死亡，與孕婦膽汁酸水平、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平有關(guān)[9]。如何在臨產(chǎn)前準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)情況，從而選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)終止妊娠是ICP處理的關(guān)鍵。本研究將多項(xiàng)臨床指標(biāo)與圍生兒關(guān)系進(jìn)行對(duì)照分析，結(jié)果顯示ICP治療組、ICP對(duì)照組孕婦的孕周平均分別為35.8周和37.3周，與正常組相比明顯提前。皮膚瘙癢開(kāi)始時(shí)間平均分別為32.9周和34.1周，說(shuō)明ICP治療組孕婦發(fā)病較早，病情較重，膽汁酸儲(chǔ)留是導(dǎo)致皮膚瘙癢的主要原因[10]。ICP孕婦血清TC、TBA、TBil、DBil、CG、ALT、ALP和E3水平顯著改變，較正常組圍生兒的不良預(yù)后較嚴(yán)重。隨著患者膽汁酸、肝酶和血脂水平上升，ICP治療組圍生兒的預(yù)后較ICP對(duì)照組差，可能與ICP引起的病情較重，患者損害加重有關(guān)，導(dǎo)致孕婦的損害和圍生兒的不良結(jié)局。

[ 1 ] 連敏，馬雄. 膽汁淤積性肝病的診斷與治療. 中華肝臟病雜志, 2015, 23: 564-568.

[ 2 ] Pata O, Vardarel E, Ozcan A, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: correlation of preterm delivery with bile acids. Turk J Gastroenterol, 2011, 22: 602-605.

[ 3 ] Chen J, Deng W, Wang J, et al. Primary bile acids as potential biomarkers for the clinical grading of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet, 2013, 122: 5-8.

[ 4 ] 王曉東，姚強(qiáng)，周凡. 2011年中國(guó)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(第1版)》解讀. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版), 2013, 5: 41-43.

[ 5 ] Diken Z, Usta IM, Nassar AH. A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatol, 2014, 31: 1-8.

[ 6 ] 吳銀霞，傅青春.妊娠期和藥物性肝內(nèi)膽汁淤積的遺傳因素.肝臟，2012，17：583-586.

[ 7 ] Suri V, Jain R, Aggarwal N, et al. Usefulness of fetal monitoring in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a prospective study. Arch Gyneol Obstet,2012,286:1419-1424.

[ 8 ] 杜巧玲，段濤.膽汁酸與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展. 中華婦產(chǎn)科雜志, 2013, 48: 141-143.

[ 9 ] 何麗，羅丹，劉毅，等.500例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥圍生結(jié)局分析. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2012, 28: 282-284.

[10] 李鄭紅，陸倫根.膽汁淤積性瘙癢癥的發(fā)病機(jī)制:老問(wèn)題、新思路及未來(lái)的方向.肝臟，2013，18：474-476.

(本文編輯：易玲)

221400 江蘇徐州 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

2016-03-22)