基于超聲灰階中位值評估痰瘀同治方藥穩定和消退頸動脈粥樣硬化的單中心臨床研究

桂燕萍，楊曉敏，賀治青，丁 茹，伍 鋒，張欣棟，梁 春，吳宗貴

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基于超聲灰階中位值評估痰瘀同治方藥穩定和消退頸動脈粥樣硬化的單中心臨床研究

桂燕萍1，2，楊曉敏1，賀治青1，丁 茹1，伍 鋒1，張欣棟1，梁 春1，吳宗貴1

目的 通過超聲評估痰瘀同治方藥對頸動脈粥樣硬化斑塊負荷及灰階中位值的影響。方法 符合入選標準的100例頸動脈粥樣硬化病人隨機分為他汀對照組(50例)和復方中藥組(50例)。他汀對照組予以常規劑量的阿托伐他汀，10 mg口服，每日1次；中藥干預予以常規劑量的阿托伐他汀聯合復方中藥膠囊，中藥膠囊2粒口服，每日3次。兩組均治療隨訪9個月，在治療基線及隨訪9個月后行彩色多普勒超聲檢查頸動脈內徑、斑塊穩定性以及斑塊灰階中位值。收集兩組隨訪中發生的心血管事件及不良反應的數據。結果 復方中藥組在治療后頸動脈內徑、斑塊穩定性優于對照組，特別是斑塊的灰階中位值在中藥干預組表現為顯著升高(P<0.05)，而他汀對照組無顯著改變；兩組在心腦血管事件和不良反應方面無統計學意義(P>0.05)。結論 在他汀的基礎上聯用痰瘀同治方藥，可進一步抑制頸動脈粥樣硬化斑塊的進展，安全性較好，并能顯著改善斑塊的穩定性。

動脈粥樣硬化斑塊；痰瘀同治方藥；頸動脈；超聲；灰階中位值；單中心臨床研究

隨著生活方式的改變和醫療救治水平的提高，動脈粥樣硬化性心腦血管疾病業已超過腫瘤和感染性疾病，位居發病率和病死致殘率的第一位，帶來沉重的社會和經濟負擔。作為心血管系統的重要一部分也是最表淺的頸動脈，近年來的大量研究證實：頸動脈粥樣硬化斑塊(AS)負荷與冠狀動脈斑塊負荷有極大的相關性，可以在很大程度上提示冠脈病變的嚴重程度，同時由頸動脈AS斑塊破裂導致的中樞神經系統發病率也越來越高，針對其的無創評估已成為近年來的研究熱點之一。痰瘀同治方藥是上海長征醫院心血管內科吳宗貴教授悉心鉆研中醫古方，結合臨床干預AS進展的最新理論所獨創，依據《金匱要略》中經方“瓜蔞薤白白酒湯”進行加減改良制成。為了探討其對頸動脈AS的影響，本研究觀察2015年10月—2015年7月應用該藥物治療的頸動脈粥樣硬化斑塊病人50例，以期明確其臨床干預的有效性和安全性，為后續大規模臨床研究奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在上海長征醫院心血管內科門診病人中選擇頸動脈超聲斑塊明確，且內中膜厚度(IMT)≥1.2 mm，無鈣化斑塊者，排除近3個月有活動性出血、肝腎功能不全、不能遵醫囑隨訪的病人，所有病人在入組前均簽署知情同意書。使用隨機數字表分入兩組。復方中藥組共計50例，年齡55歲～76歲，男性26例。他汀對照組50例，年齡52歲～77歲，男性25例。兩組病人的性別、年齡及斑塊負荷在基線水平無統計學意義(P>0.05)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組病人均給予抗動脈粥樣硬化常規治療，其中阿托伐他汀用量均為10 mg，每天口服；復方中藥組在阿托伐他汀的基礎上聯合中藥膠囊(上海長征醫院制劑室生產)每次2粒，每天3次，治療期均為9個月。

1.3 頸動脈超聲檢查和GSM分析 研究基線與隨訪期結束后均給予頸動脈彩色多普勒超聲檢查，使用Vivid 7彩超檢查，血管探頭評估AS斑塊負荷情況。所有需測量GSM的超聲圖像均采集斑塊在血管長軸上面積最大區域，同時記錄相關的彩色血流信號以便更好地勾勒斑塊輪廓。GSM的測量由一名專職的超聲醫師進行分析，其對病人分組和情況不知情。使用ImageJ軟件分析斑塊的GSM，通過定義圖像中管腔血流信號為0，外膜信號為190進行圖像的線性標化，分析斑塊的GSM值。

1.4 療效評估 基于Crouse積分分別評估左右兩側頸動脈AS斑塊，預設的超聲窗為頸總動脈3 cm、頸動脈分叉、頸內及頸外動脈分叉后1 cm，具體計算公式為將一側上述超聲窗中三支血管內所有AS斑塊的最大厚度(單位為mm)進行總和分析；同時分析隨訪過程中病人出現的各類急性心腦血管事件，包括急性心梗、因心衰再入院、急性腦血管事件等。

1.5 安全性評估 在隨訪終點采集兩組病人的血液，分析其肝腎功能異常發生率(肝腎功能異常定義為血肌酐和或尿素氮較基線升高2倍以上，肝酶較基線升高2倍以上)，同時綜合評估病人隨訪過程中肌痛、腹瀉、皮炎等不良反應的發生情況。

2 結 果

2.1 兩組AS斑塊進展情況 與基線水平比較，兩組干預均能增加頸動脈內徑、穩定斑塊，其中復方中藥組干預較單純他汀對照組相比，可進一步增強上述療效(P<0.05)，同時復方中藥組干預前后GSM值升高明顯(P<0.05)，而他汀對照組則變化不顯著(P>0.05)，提示復方中藥干預有提高斑塊穩定性的疊加效應。詳見表1。

表1 兩組頸動脈內徑、斑塊穩定比例及GSM變化情況

2.2 兩組AS斑塊積分變化比較(見表2)

表2 兩組頸動脈斑塊積分變化情況(±s) mm

2.3 心血管事件及安全性比較 他汀對照組在隨訪中出現2例心腦血管事件(4%)，其中急性ST段提高性心梗1例，因心衰再入院1例；復方中藥組則出現2例(4%)，其中急性ST段抬高性和非ST段提高性心梗各1例，兩組比較無統計學意義。安全性方面，兩組隨訪過程中均未發生肝腎功能異常、肌肉疼痛、皮炎和腹瀉等不良反應，提示復方中藥加載具有良好的安全性。

3 討 論

動脈粥樣硬化疾病作為一種全身性疾病，目前對于其的早期預警和動態觀察多集中于頸動脈部位。頸動脈作為貼近體表且超聲顯示分辨率良好的目標血管，其動脈粥樣硬化斑塊負荷與冠狀動脈斑塊負荷呈現良好的一致性，對于藥物的反應性也較為一致[1]，此外頸動脈斑塊負荷也是發生腦血管事件的重要危險因素，進一步對頸動脈粥樣硬化斑塊進行分析可避免冠脈造影或CT血管造影的介入損傷性以及高費用等諸多問題，因此國內外多項大規模臨床研究均選擇頸動脈斑塊負荷作為評估指標[2-3]。但頸動脈斑塊超聲評估盡管流程已經成熟，但因超聲醫師手法不同、評價方法體系等的不同，而導致各個臨床研究之間的數據很難均一化比較。據此有學者提出使用基于計算機軟件人工智能評估，輔以超聲醫師圈定分析窗的方法屏蔽人為的干擾，在評估結果的客觀化和與冠脈病變的一致性方面取得了一定的改善[4]，但在操作性方面仍有較多問題。基于超聲灰階中位值評估頸動脈斑塊的方法通過同一圖像的灰度標準化進行斑塊區域的分析，較好地解決了上述的軟硬件方面的問題[5]，同時也能提供較為客觀性的指標，是目前應用較為廣泛的指標之一。

在他汀治療的基礎上進一步穩定和縮小頸動脈斑塊，同時安全性方面較好，究其潛在機制可能與該藥物體外干預可顯著促進小鼠骨髓來源血管內皮細胞(EPCs)的增殖能力密切相關[6]，作為動脈粥樣硬化斑塊發生后體內重要的內源性修復細胞，復方中藥改善其增殖能力有助于發生斑塊表面內皮功能的恢復和血液脂質的進一步流入，其深入機制還有待進一步深入。

本研究阿托伐他汀干預組在隨訪9個月后斑塊的超聲灰度中位值盡管有所升高，但未出現統計學意義，近期報道的一項Meta分析對比提示這可能是由于本研究的樣本量較小且隨訪時間不夠長(小于12個月)[7]有關。本課題組將繼續隨訪上述病人力求獲得長期隨訪研究結果。

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[2] Zheng KH，van der Valk FM，Smits LP，et al.HDL mimetic CER-001 targets atherosclerotic plaques in patients [J].Atherosclerosis，2016，27： s0021-9150(16)：30215.

[3] Hodis HN，Mack WJ，Henderson VW，et al.Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with e stradiol [J].N Engl J Med，2016，374(13)：1221-1231.

[4] Ikeda N，Gupta A，Dey N，et al.Improved correlation between carotid and coronary atherosclerosis SYNTAX score using automated ultrasound carotid bulb plaque IMT measurement [J].Ultrasound Med Biol，2015，41(5)：1247-1262.

[5] Asciutto G，Dias NV，Persson A，et al.Treatment with beta-blockers is associated with higher grey-scale median in carotid plaques[J].BMC Cardiovasc Disord，2014，30(14)：111.

[6] 王賢，吳宗貴.新型復方制劑斑曉膠囊對內皮祖細胞刺激活化的影響[J].醫學研究雜志，2015，44(7)：33-36.

[7] Ibrahimi P，Jashari F，Bajraktari G，et al.Ultrasound assessment of carotid plaque echogenicity response to statin therapy： a systematic review and meta-analysis [J].Int J Mol Sci，2015，16(5)：10734-10747.

(本文編輯王雅潔)

Stabilization and Regression of Carotid Atherosclerosis among Patients Receiving Eliminating Phlegm and Removing Stasis Formulation Investigated by Ultrasound with Grey-scale Median：a Single-center Trail

Gui Yanping，Yang Xiaomin， He Zhiqing， Ding Ru， Wu Feng， Zhang Xindong， Liang Chun， Wu Zonggui

Shanghai Changzheng Hospital，Shanghai 200003，China；Shanghai Ruijin Hospital，Shanghai 200025，China

Wu Zonggui (Shanghai Changzheng Hospital，Shanghai 200003，China)

Objective To evaluate the effects of eliminating sputum and removing stasis formulation (ESRSF) on carotid atherosclerotic plaque burden and grey-scale median among patients using ultrasound.Methods One hundred patients with carotid atherosclerotic plaques were randomly divided into two groups：control group(n=50) treated with atorvastatin，and treatment group(n=50)treated with atorvastatin plus ESRSF.All patients were followed up for 9 months， and investigated the atherosclerosis burden within carotid arteries by ultrasound at the baseline and ending points，respectively.Parameters including carotid artery diameters， plaque stability and grey-scale median (GSM)were collected and analyzed by an independent sonographer blind to the patient grouping.And major cardiovascular events and adverse events were collected during the follow-up.Results The carotid artery diameters and plaque stability in treatment group were better than that in control group (P<0.05).GSM was increased in treatment group (P<0.05).Conclusion Atorvastatin plus ESRSF can provide further protection against the carotid artery atherosclerotic lesions and promote the stability of the plaques， without any additional risk.

carotid atherosclerotic plaque；eliminating sputum and removing stasis formulation；ultrasound；grey-scale median；single-center trail

國家自然基金(No.81130065，81473445);上海市科委中醫引導項目(No.15401931500)

1.上海長征醫院(上海 200003)；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

吳宗貴，E-mail：wu_zonggui@yeah.net

R543.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.21.006

1672-1349(2016)21-2487-03

2016-08-03)

引用信息：桂燕萍，楊曉敏，賀治青，等.基于超聲灰階中位值評估痰瘀同治方藥穩定和消退頸動脈粥樣硬化的單中心臨床研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(21)：2487-2489.