N末端腦鈉肽前體與急性腦出血患者神經損傷和預后的關系

劉屹，劉彬彬，高巖，李煥英，王貝貝

(北京市隆福醫院,a 醫務科,b 神經內科,c 心內科，北京 100010)

?

N末端腦鈉肽前體與急性腦出血患者神經損傷和預后的關系

劉屹a，劉彬彬a，高巖b，李煥英b，王貝貝c

(北京市隆福醫院,a 醫務科,b 神經內科,c 心內科，北京 100010)

目的 探討N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)與急性腦出血患者神經功能和預后的關系。方法 連續入選急性腦出血患者152例，測量NT-proBNP水平，計算血腫量，用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評價神經功能。隨訪3個月，用Barthel指數評價日常生活能力。運用受試者工作曲線(ROC)、生存分析和Cox回歸分析NT-proBNP與預后的關系。結果 NT-proBNP評價預后的敏感度為70.4%，特異度為71.7%，曲線下面積為0.76，最佳截點為3.628 g/L。與低NT-proBNP組(<3.628 g/L，n=94)患者相比，高NT-proBNP(≥3.628 g/L，n=58)組患者年齡較大、入院時間較長、血腫量較大、NIHSS評分較低、Bathel指數較低，差異均有統計學意義(P<0.05)；高NT-proBNP組的生存率顯著低于低NT-proBNP組(55.2% 比88.3%，χ2=20.83，P<0.01)。Cox多元回歸分析顯示，低NIHSS(OR=3.37)、血腫量大(OR=2.62)、高NT-proBNP(OR=1.81)是患者3個月內死亡的危險因素(P<0.01)。結論 NT-proBNP水平可用于急性腦出血患者預后的危險分層。

腦出血;利鈉肽,腦;創傷,神經系統；預后

腦鈉肽(BNP)是心室肌在壓力負荷增大和容積擴張時釋放的心臟神經激素，與心功能密切相關，是臨床常用的充血性心力衰竭的診斷指標[1-2]。有研究[3-5]發現，BNP在蛛網膜下腔出血和缺血性腦卒中患者中顯著升高，是預后不良的預測因子。N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是proBNP分解成BNP時的無生物活性產物。與BNP相比，NT-proBNP的半衰期長，影響因素少，檢測穩定，已逐漸取代BNP，成為了評價心功能的重要生物標志物[6]。本研究通過隨訪，評價NT-proBNP預測顱內出血(ICH)患者的神經損傷和預后的價值，為ICH的危險分層和構建“腦-心”軸提供臨床資料。

1 對象與方法

1.1 一般資料 入選2012年1月到2016年1月進入北京市隆福醫院住院治療的ICH患者，診斷依據《中國腦血管病防治指南》診斷標準。排除有心力衰竭、急性冠脈綜合征、心臟瓣膜病等能明顯引起NT-proBNP升高的患者，同時也排除合有外傷、嚴重的肝腎功能不全、惡性腫瘤，及未成年患者。記錄患者的一般資料，包括年齡、性別、既往史、血壓、治療方法等。

1.2 檢測NT-proBNP 于入院1 d內，抽取靜脈血2 mL，于4 ℃下離心分離血清，采用電化學發光全自動免疫分析儀(Roche cobase 601，瑞士)檢測NT-proBNP值。

1.3 出血面積計算 每位患者均經過CT影像學檢查，掃描層厚1 cm，掃描出血的部位、占位效應、及腦組織損傷的程度，血腫在CT影像中呈高密度影，根據公式計算血腫量[1]。

1.4 病情評價 在入院時采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評價患者的病情嚴重程度。NIHSS共有15個項目評價神經功能，分值越高神經損害越重。于隨訪時用改良的Barthel指數(BI)評價患者的日常生活能力，BI包含10項日常生活內容，總分100分，分值越高，功能越好。

1.5 隨訪 隨訪至出院后3個月，終點事件定義為ICH導致的死亡，總生存時間為入組時間到終點事件或隨訪結束。

2 結果

2.1 一般資料的比較 最終152例患者入選，平均年齡(68.5±8.3)歲，男性67例(44.1%)，NT-proBNP的中位數為2.041 g/L(0.860～1.270 pg/mL)。隨訪3個月，共有37例(24.3%)患者死于ICH。ROC曲線顯示NT-proBNP預測ICH患者3個月內死亡的敏感度為70.4%，特異度為71.7%，曲線下面積為0.76，最佳截點為3.628 g/L，見圖1。

根據最佳截點將患者分為兩組：低NT-proBNP組(<3.628 g/L)和高BNP組(≥3.628 g/L)，分別為94例和58例。與低NT-proBNP組相比，高BNP組的年齡較大、入院時間較長、血腫量較大、NIHSS評分較低、BI較低，差異均有統計學意義(P<0.05)；而兩組在平均年齡、性別構成比、高血壓比例、糖尿病比例、治療方法等方面，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 生存分析 隨訪3個月，高NT-proBNP組的生存率顯著低于低NT-proBNP組(55.2% 比 88.3%，χ2=20.83，P<0.01)，見圖2。Cox多元回歸分析顯示，在校正性別、年齡等因素外，低NIHSS(OR=3.37)、血腫量大(OR=2.62)、高NT-proBNP(OR=1.81)是ICH患者3個月內死亡的危險因素，均差異有統計學意義(P<0.01)。

圖1 NT-proBNP預測ICH患者3個月死亡的ROC曲線

圖2 兩組患者的生存率比較的Kaplan-Meier曲線

3 討論

本研究首先運用ROC曲線，發現NT-proBNP對ICH患者3個月內死亡具有良好的預測價值；其次，以最佳截點為界，分為兩組，結果顯示，NT-proBNP高的患者，其血腫量大，神經損傷嚴重，而且3個月后的日常功能恢復差。運用生存分析和多因素分析，表明NT-proBNP與ICH患者預后密切相關，是預后不良的重要影響因素。上述結果表明，NT-proBNP有助于ICH患者的危險分層，對預后具有良好的預測作用。

NT-proBNP與中樞神經系統的關系逐漸的得到了認識和研究。AGES-Reykjavik試驗研究分析了NT-proBNP與大腦衰老的關系，多因素回歸分析發現NT-proBNP與大腦萎縮、灰質和白質容量減小獨立相關；功能分析還提示NT-proBNP越高，老年人的記憶力越差、行動速度和能力更差、抑郁癥狀更常見，并且上述關系獨立于心輸出量[7]。NT-proBNP作為與BNP伴隨的產物，其具有更加穩定的生化性質，在心血管疾病中運用較多，而在神經系統研究較少。近來，Guo等[8]綜述了利鈉肽與大腦血流動力學的關系，作為利鈉肽家族之一，BNP的受體在中樞系統廣泛分布，BNP主要發揮擴張血管、利尿、排鈉，維持腦血管的穩態，減少腦脊液生成等作用，在急性腦損傷時，BNP和NT-proBNP往往顯著升高。近來，提出了“腦-心”軸的概念，該假設認為腦卒中會導致心臟的結構和功能發生改變，包括收縮和舒張功能均受到顯著的影響，主要與交感神經活動亢進引起心肌細胞損傷等機制有關，BNP和NT-proBNP不僅能夠預測腦卒中患者的心臟事件，也是患者預后不良的預警因子，有利于指導患者特定治療方案的實施[3]。

既往研究評價NT-proBNP與缺血性腦卒中的關系，Chang等[9]分析217例缺血性腦卒中患者，發現NT-proBNP與NIHSS評分呈正相關，是90 d功能恢復的獨立預測因子，OR值達4.14(95%CI=2.72～7.99)。Cushman等[10]進行的前瞻性試驗研究了NT-proBNP與腦卒中風險的關系，該研究納入了30 239例受試者，隨訪5.4年，結果顯示高NT-proBNP人群的腦卒中風險是低NT-proBNP水平的人群的2.9倍，在校正了腦卒中的相關危險因素后，發現NT-proBNP與心源性腦卒中的關系更加密切(HR=9.1，95%CI=2.9～29.2)。Nyberg等[11]發現NT-proBNP能預測急性自發性蛛網膜下腔出血患者的病情嚴重性。本研究發現NT-proBNP能夠預測ICH患者3個月的預后不良。

綜上所述，ICH患者的NT-proBNP越高，神經損傷越嚴重；NT-proBNP能夠預測ICH患者3個月的死亡事件，可用于ICH的危險分層，指導治療。

[1] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國腦出血診治指南(2014)[J].中華神經科雜志,2015,48(6):435-444.

[2] OREMUS M,MCKELVIE R,DON-WAUCHOPE A,et al.A systematic review of BNP and NT-proBNP in the management of heart failure:overview and methods[J].Heart Fail Rev,2014,19(4):413-419.

[3] MANEA MM,COMSA M,MINCA A,et al.Brain-heart axis -Review Article[J].J Med Life,2015,8(3):266-271.

[4] LLOMBART V,ANTOLIN-FONTES A,BUSTAMANTE A,et al.B-type natriuretic peptides help in cardioembolic stroke diagnosis:pooled data meta-analysis[J].Stroke,2015,46(5):1187-1195.

[5] DUELLO KM,NAGEL JP,BLACKSHEAR JL,et al.B-type natriuretic peptides and mortality after stroke:a systematic review and meta-analysis[J].Neurology,2014,83(3):292-293.

[6] ROBERTS E,LUDMAN AJ,DWORZYNSKI K,et al.The diagnostic accuracy of the natriuretic peptides in heart failure:systematic review and diagnostic meta-analysis in the acute care setting[J].BMJ,2015,350:h910.

[7] SABAYAN B,VAN BUCHEM MA,DE CRAEN AJ,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide and abnormal brain aging:the AGES-Reykjavik Study[J].Neurology,2015,85(9):813-820.

[8] GUO S,BARRINGER F,ZOIS NE,et al.Natriuretic peptides and cerebral hemodynamics[J].Regul Pept,2014,s192/s193:15-23.

[9] CHANG L,YAN H,LI H,et al.N-terminal probrain natriuretic peptide levels as a predictor of functional outcomes in patients with ischemic stroke[J].Neuroreport,2014,25(13):985-990.

[10] CUSHMAN M,JUDD SE,HOWARD VJ,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and stroke risk:the reasons for geographic and racial differences in stroke cohort[J].Stroke,2014,45(6):1646-1650.

[11] NYBERG C,KARLSSON T,RONNE-ENGSTROM E.Predictors of increased cumulative serum levels of the N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide 4 days after acute spontaneous subarachnoid hemorrhage[J].J Neurosurg,2014,120(3):599-604.

Relationship between NT-proBNP and nerve damage,prognosis of patients with acute intracerebral hemorrhage

LiuYi*,LiuBinbin,GaoYan,LiHuanying,WangBeibei

(*MedicalSection,BeijingLongfuHospital,Beijing100010,China)

Objective To explore the relationship between N-terminal-pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and nerve damage,prognosis of patients with acute intracerebral hemorrhage (ICH).Methods A total of 152 cases with ICH were enrolled.The NT-proBNP,area of cerebral hemorrhage were measured and calculated,the neurological function were evaluated by National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).All cases were followed up for 3 months,the ability of daily life were evaluated by Barthel index.The relationship between NT-proBNP and prognosis were analysed by receiver operating curve (ROC),survival curves and Cox regression analysis.Results NT-proBNP had a good value in predicting the prognosis,sensitivity,specificity ,area under curve (0.76),and optimal cutoff point were 70.4%,71.7%,0.76 and 3.628 g/L.Compared with the low NT-proBNP group(<3.628 g/L,n=94),the high NT-proBNP group(≥3.628 g/L,n=58) showedelder,long hospitalization time,large hematoma volume,low NIHSS score and low Bathel index,there were significant difference(P<0.05).The high NT-proBNP group was significantly lower survival rate than low NT-proBNP group (88.3% vs 55.2%,χ2=20.83,P<0.01).Cox multiple regression analysis showed that the low NIHSS (OR=3.37),large hematoma volume (OR=2.62) and high NT-proBNP (OR=1.81) were the risk factors of death in patient with ICH among 3 months (P<0.01).Conclusion NT-proBNP level could be used to determine the risk stratification of prognosis for patients with ICH.

Cerebral hemorrhage;Natriuretic peptide,brain;Trauma,nervous system;Prognosis

劉屹,主治醫師，Email:longfuly@sina.com

R743.34

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.06.014

2016-05-20)