2-羰基-3-苯基丙酸芳甲酰腙二(2,4-二氯芐基)錫配合物的合成、晶體結構及生物活性

蔣伍玖　譚宇星　庾江喜　朱小明　張復興　鄺代治(衡陽師范學院化學與材料科學學院，功能金屬有機材料湖南省普通高等學校重點實驗室，衡陽421008)

2-羰基-3-苯基丙酸芳甲酰腙二(2,4-二氯芐基)錫配合物的合成、晶體結構及生物活性

蔣伍玖譚宇星庾江喜朱小明張復興鄺代治＊
(衡陽師范學院化學與材料科學學院，功能金屬有機材料湖南省普通高等學校重點實驗室，衡陽421008)

二(2,4-二氯芐基)二氯化錫分別與2-羰基-3-苯基丙酸苯甲酰腙及2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙反應，合成了2個取代芐基錫配合物(C1、C2)，通過元素分析、IR、1H NMR、13C NMR、119Sn NMR、X射線單晶衍射以及熱重分析等表征了配合物結構。測試了配合物對癌細胞Hela、MCF7、HepG2、Colo205、NCI-H460以及正常人體胚腎細胞HEK293、正常人體肝細胞HL7702的體外抑制活性；在Tris-HCl緩沖溶液中，以EB做為熒光探針，用熒光光譜法初步研究了配合物與小牛胸腺DNA的相互作用。結果表明：配合物C1、C2對5種癌細胞都有明顯的抑制作用，配合物C2對HEK293、HL7702的細胞毒性遠小于C1；配合物C1與小牛胸腺DNA作用是插入結合與靜電結合共同作用所致，配合物C2與小牛胸腺DNA作用是插入結合作用所致。

有機錫配合物；酰腙；合成；晶體結構；生物活性

0　前言

自1980年Crowe[1]首次報道二烴基錫化合物具有抑制癌細胞增殖作用以來，有機錫化合物在抗癌藥物領域得到了人們的廣泛關注[2-4]，與其他結構類型的有機錫化合物相比，二烴基錫化合物通常具有更好的抗癌活性[5-6]。研究表明，甲基、乙基等小基團的有機錫化合物的毒性較大，嚴重損害動物體的免疫系統；隨著基團增大有機錫化合物的毒性降低。因此,Sherman等[7]建議采用大基團的有機錫代替小分子量烴基錫，如丁基、苯基、芐基和環己基等，由它們構成的二烴基錫化合物可能具有較低的毒性和更好的抗癌活性。我們也曾報道過一些二(取代芐基)錫化合物，具有較好的體外抗癌活性[8]。苯丙酮酸為人體必需氨基酸苯丙氨酸代謝過程中間產物，生物兼容性好，與芳甲酰肼的縮合產物2-羰基-3-苯基丙酸芳甲酰腙具有肽鍵結構，且同時含有O,N等多配位點，對配位金屬具有較強的調控作用。本文采用二(2,4-二氯芐基)二氯化錫與2-羰基-3-苯基丙酸芳甲酰腙反應，合成了2個取代芐基錫配合物，初步研究了配合物對癌細胞及正常人體細胞的體外抑制活性，以及與小牛胸腺DNA的相互作用。

1　實驗部分

1.1儀器和試劑

IR用日本島津Prestige-21紅外光譜儀(4 000～400 cm-1,KBr壓片)測定；1H和13C NMR用Bruker AVANCE-500核磁共振儀測定；元素分析用PE-2400(Ⅱ)元素分析儀測定；晶體結構用Bruker SMART APEXⅡCCD單晶衍射儀測定；熒光光譜用日本日立F-7000熒光光譜儀測定；熱重用德國NETZSCH TG 209 F3熱重分析儀，熔點用北京泰克X-4雙目體視顯微熔點測定儀測定(溫度計未經校正)。

2-羰基-3-苯基丙酸芳甲酰腙和二(2,4-二氯芐基)二氯化錫參考文獻[9-10]方法合成。溴化乙錠(EB)、小牛胸腺DNA、三羥甲基氨基甲烷(Tris)為Sigma-Aldrich公司產品，其它試劑均為分析純，溶劑參考文獻[11]方法純化，水為超純水。Tris-HCl(0.01 mol·L-1)緩沖溶液通過稱取一定量Tris用0.1 mol·L-1的鹽酸溶液調至pH值為7.40，使用前配制；小牛胸腺DNA的純度通過比較260和280 nm處的吸光度來確定(A260/A280=1.8～1.9)，用所需pH值條件下緩沖溶液配制，濃度通過測定260 nm處的吸光度計算而得(ε260=6 600 L·mol-1·cm-1)，其儲備液置于4℃保存；溴化乙錠溶液通過稱取適量溴化乙錠固體，用pH=7.40的Tris-HCl(0.01 mol·L-1)緩沖溶液配制。

1.2配合物的合成

于50 mL圓底燒瓶中，加入1 mmol 2-羰基-3-苯基丙酸苯甲酰腙或2-羰基-3-苯基丙酸水楊酰腙，1 mmol二(2,4-二氯芐基)二氯化錫，25 mL無水乙醇，攪拌回流12 h。冷卻，過濾，減壓蒸除溶劑，用乙醇重結晶，得淡黃綠色晶體C1或C2。

圖1　配合物的合成線路圖Fig.1Syntheses of complexes

配合物C1：晶體0.627 g，產率82%。m.p.116～119℃(dec)。元素分析(C64H56Cl8N4O8Sn2):實測值(計算值,%):C,50.21(50.23);H,3.63(3.69);N,3.62 (3.66)。IR(KBr,cm-1):3 084,3 059,3 030 ν(Ar-H), 2967(C-H),1 632(C=N),1 612,1 385 ν(COO), 1 585(C=N-N=C),1 219 ν(C-O),588 ν(Sn-O),554 ν (Sn-O-Sn),511 ν(Sn-N),447 ν(Sn-C)。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.92(dd,J=8.2,1.2 Hz,4H),7.56(t, J=7.4 Hz,2H),7.50～7.43(m,8H),7.35～7.27(m,6H), 7.10(d,J=2.1 Hz,4H),6.93(d,J=8.3 Hz,4H),6.88 (dd,J=8.3,2.1 Hz,4H),4.29(s,4H),3.73(q,J=7.0 Hz,4H),3.17(d,J=12.1 Hz,4H),3.07(d,J=12.1 Hz, 4H),1.29(s,2H),1.25(t,J=7.0 Hz,6H)。13C NMR (125 MHz,CDCl3):δ 174.74,163.43,155.00,134.34, 133.28,132.74,132.71,132.14,131.92,130.77, 130.14,128.82,128.73,128.52,128.34,127.29, 127.20,58.50,32.82,28.17,18.44。119Sn NMR (Me4Sn,187 MHz,CDCl3):δ-253.49。

配合物C2：晶體0.555 g，產率71%。m.p.135～137℃(dec)。元素分析(C64H56Cl8N4O10Sn2):實測值(計算值,%):C,49.19(49.21);H,3.63(3.61);N,3.51 (3.59)。IR(KBr,cm-1):3 451 ν(-OH),3 059 ν(Ar-H), 2 968,2 918 ν(C-H),1 635 ν(C=N),1 625,1 381 (COO),1 587 ν(C=N-N=C),1 215 ν(C-O),592 ν(Sn-O),561 ν(Sn-O-Sn),509 ν(Sn-N),446 ν(Sn-C)。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 11.12(s,2H),7.62(dd, J=7.9,1.5 Hz,2H),7.46～7.32(m,12H),7.04(d,J= 2.1 Hz,4H),6.96(d,J=8.3 Hz,2H),6.92～6.89(m, 6H),6.78(dd,J=8.3,2.1 Hz,4H),4.15(s,4H),3.74 (q,J=7.0 Hz,4H),3.28(d,J=12.0 Hz,4H),3.18(d, J=12.0 Hz,4H),1.50(s,2H),1.26(t,J=7.0 Hz,6H)。13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ 175.35,164.51, 160.46,153.36,135.17,133.37,133.27,132.62, 132.36,130.99,129.83,129.65,129.08,128.82, 127.55,127.21,119.23,117.54,114.51,58.53,33.19, 30.89,18.42。119Sn NMR(Me4Sn,187 MHz,CDCl3): δ-314.76。

1.3晶體結構測定

選取尺寸為0.21 mm×0.20 mm×0.20 mm(C1)和0.20 mm×0.19 mm×0.19 mm(C2)的配合物晶體，在Bruker SMART APEXⅡCCD單晶衍射儀上，采用經石墨單色化的Mo Kα射線(λ=0.071 073 nm)，以φ～ω掃描方式收集衍射數據。配合物C1在2.39°～25.10°范圍內共收集16 761個衍射點，其中獨立衍射點5 739個(Rint=0.018 3)，用于結構精修的可觀察衍射點5 262個[I＞2σ(I)]；配合物C2在2.41°～25.09°范圍內共收集15 939個衍射點，其中獨立衍射點5 536個(Rint=0.022 5)，用于結構精修的可觀察衍射點5 121個[I＞2σ(I)]。全部數據經Lp因子和多重掃描吸收校正。晶體結構由直接法解出，全部非氫原子及C1中H4A、C2中H5A原子坐標在差值Fourier合成中陸續確定，其余氫原子由理論加氫法給出在晶胞中的位置坐標。對氫原子和非氫原子分別采用各向同性和各向異性熱參數進行全矩陣最小二乘法修正，全部結構分析計算工作采用Shelxtl程序完成[12]。

表1　晶體學數據Table 1Crystallographic Data

Continued Table 1

表2　配合物的部分鍵長和鍵角Table 2Selected bond lengths(nm)and bond angles(°)for complexes C1 and C2

CCDC:1452066,C1;1452067,C2。

1.4體外抗癌活性測定

將待測藥物溶于少量DMSO，用水稀釋至所需濃度，保持最終DMSO濃度小于0.1%。MCF7(人乳腺癌細胞)、Colo205(人結腸癌細胞)、NCI-H460(人肺癌細胞)、Hela(人宮頸癌細胞)、HepG2(人肝癌細胞)以及HEK293(正常人體胚腎細胞)、HL7702(正常人體肝細胞)細胞株取自美國組織培養庫(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI 1640(GIBICO公司)培養基，在5%(體積分數)CO2、37℃飽和濕度培養箱內進行體外培養。體外抗癌藥敏試驗是通過MTT法測定。數據處理使用Graph Pad Prism version 5.0程序，化合物IC50通過程序中具有S形劑量響應的非線性回歸模型進行擬合得到。

1.5與DNA相互作用實驗

在5 mL容量瓶中分別加入小牛胸腺DNA、EB及不同濃度的配合物溶液，混勻，放置3.5 h，分別掃描熒光光譜，激發波長為258 nm，發射波長見圖譜，激發和發射光譜掃描狹縫寬度均為5.0 nm。

2　結果與討論

2.1譜學研究

配體2-羰基-3-苯基丙酸苯甲酰腙的(C=N)出現在1 663 cm-1附近，而它與錫配位形成配合物C1后其ν(C=N)紅移到1 632 cm-1附近，表明配體中亞胺基參與了配位[9,13]。羧基的反對稱伸縮振動峰在1 612 cm-1，而對稱伸縮振動峰在1 385 cm-1處，反對稱伸縮振動頻率和對稱伸縮振動頻率之差為227 cm-1，表明配合物中的羧酸根是以單齒形式與Sn配位。二(2,4-二氯芐基)二氯化錫的Sn-C振動峰在440 cm-1，配合物C1中此峰向高頻區移動至447 cm-1，并分別于588 cm-1(ν(Sn-O))、554 cm-1(ν(Sn-OSn))和511 cm-1(ν(Sn-N))處出現形成配鍵的特征峰[14-18]。

配合物C2有著與C1類似的紅外光譜征，羧基νs(C=O)1 625 cm-1,νas(C=O)1 381 cm-1，頻率之差為244 cm-1，也是以單齒形式與Sn配位。其配鍵的特征峰ν(Sn-O)、ν(Sn-O-Sn)、ν(Sn-N)和ν(Sn-C)分別位于592、561、509和446 cm-1處，表明C2和C1有著相似的結構。

在1H NMR譜中，其各組峰的積分面積之比與預期結構的各組質子數相對吻合[19-21]；在二(2,4-二氯芐基)二氯化錫中，與錫原子相連的2,4-二氯芐基的亞甲基質子峰是由1個正常的單峰和一對小衛星峰組成，這是由于119Sn-H耦合的結果[22]；而在形成配合物C1、C2后，由于分子中心形成Sn2O2四元環，且與Sn原子連接的2,4-二氯芐基空間位阻較大，致使2,4-二氯芐基不能自由取向，亞甲基的2個質子發生同碳耦合，呈現2個雙峰，說明配合物C1、C2分子在溶液狀態下Sn2O2四元環未發生開環，與晶體狀態下的單晶衍射結果一致。在13C NMR譜中，其各組峰與理論推測結構碳原子數相吻合[19]，與X射線單晶衍射結果一致。

2.2晶體結構

配合物的主要鍵長和鍵角數據列于表2，分子結構見圖2、3。均為雙錫核分子，存在1個Sn2O2平面中心四元環，環的中心就是分子的對稱中心，四元環由羧基氧原子以μ3-橋聯配位Sn原子，且與2個錫原子的鍵長不等，其中C1中Sn1-O2:0.231 1(2) nm，C2中Sn1-O3:0.231 2(5)nm，均屬于正常Sn-O共價鍵長；而C1中Sn1-O2i:0.271 7(2)nm，C2中Sn1-O3i:0.271 8(5)nm，大于Sn-O共價鍵長，但是小于錫原子與氧原子范氏半徑之和，比文獻報道[17,23-24]相似配合物的Sn-O略長。

在配合物C1結構中，Sn1與來自配體中的2個氧原子O1和O2，1個亞氨基氮原子N2，1個配位乙醇氧原子O4，來自2個2,4-二氯芐基中的亞甲基碳原子C17和C24以及來自另1個配體分子中的O2i等配位，形成七配位五角雙錐構型。O1、O2、O4、N2、O2i占據了赤道平面的5個位置，2個亞甲基碳原子C17和C24則占據了該平面兩側的軸向位置，軸向C17-Sn1-C24鍵角為161.88(11)°，與180°偏離了18.12°，且赤道平面的5個原子與中心錫原子的鍵長及鍵角也不等，因此該配合物中心錫原子為畸變七配位五角雙錐構型。配合物C2與C1分子相類似，鍵參數差異不大，中心錫原子也為畸變七配位五角雙錐構型。在2個配合物結構中，Sn-N鍵長為：C1:0.221 9(2)nm，C2:0.223 0(5)nm，與文獻報道相似[15,25-27]。

圖2　配合物C1的分子結構圖(橢球率30%)Fig.2Molecular structure of complex C1 with 30%probability ellipsoids

圖3　配合物C2的分子結構圖(橢球率30%)Fig.3Molecular structure of complex C2 with 30%probability ellipsoids

2.3熱穩定性研究

為了研究配合物的熱穩定性，采用NETZSCH TG 209 F3熱重分析儀，在空氣氛下，加熱速度為20℃·min-1，氣體流速為20 mL·min-1，在40～800℃范圍內對配合物進行熱重測試。如圖4、5所示，隨溫度的升高，配合物發生相似的失重過程，觀察到3個失重階段。在初始階段40～170℃，配合物C1失重為5.77%(理論值：6.02%)，C2為6.03%(理論值：5.90%)，分別對應配合物失去2個配位乙醇分子；配合物C1、C2的第二階段與第三階段界限均相對模糊，在170～800℃范圍內失重，對應配合物分子失去2個2-羰基-3-苯基丙酸芳甲酰腙配體及4個2,4-二氯芐基，最終穩定在約20.37%(C1)和21.76%(C2)，殘余物與SnO2的計算含量19.70%(C1)及19.30% (C2)吻合；上述熱分析結果表明配合物C1結構在119℃之前，配合物C2結構在137℃之前可穩定存在。

圖4　配合物C1的熱重分析Fig.4Thermogravimetric analysis curves of complex C1

圖5　配合物C2的熱重分析Fig.5Thermogravimetric analysis curve of complex C2

2.4體外抗癌活性研究

表3列出了配合物C1、C2對體外培養癌細胞MCF7、Colo205、NCI-H460、Hela、HepG2以及HEK293、HL7702的抑制活性。從表中數據可知，配合物C1、C2對5種癌細胞都有明顯的抑制作用，對MCF7、NCI-H460、Hela的抑制作用均優于卡鉑，對HepG2的抑制作用與卡鉑相當，對Colo205的抑制作用弱于卡鉑；在對正常人體細胞毒性試驗中，配合物C1、C2對HEK293及HL7702細胞毒性均大于卡鉑，但配合物C2對HEK293、HL7702的細胞毒性遠小于C1，故配合物C2有望進一步化學優化作為抗癌藥物的候選化合物；分析配合物C1、C2在正常人體細胞毒性試驗中差異原因可能與配體分子中苯環取代基羥基有關[28-29]。

2.5配合物與DNA-EB作用的熒光光譜研究

EB是一種熒光染料，但其本身的熒光很弱。在DNA溶液中，EB能平行地嵌入到雙螺旋DNA內部的堿基對之間，從而使熒光顯著增強。當配合物與EB的DNA溶液共存時，便會發生競爭反應，配合物可能把EB從DNA雙螺旋中擠出，導致熒光強度發生猝滅，因而EB可用作DNA結構的熒光探針[30]。

表3　配合物對癌細胞的體外抑制活性Table 3Inhibition activity of complexes to cancer cell in vitro(IC50)μmol·L-1

圖6、7分別為不同濃度的配合物C1及C2對EB-DNA復合體系的熒光淬滅曲線。加入配合物C1或C2后，DNA-EB體系的熒光均明顯降低，說明配合物C1或C2的存在使DNA-EB體系的熒光產生了猝滅；配合物C1與EB-DNA復合體系的作用根據Stern-Volmer校正方程[31-32]：I0/I=1+(KSV+K)ccomplex+ KSVK(ccomplex)2，由曲線擬合推斷其作用屬于動態和靜態聯合猝滅，表明配合物C1既可以與DNA分子中的磷酸基團靜電結合，使DNA分子軸向收縮，把EB從DNA分子的堿基對中擠出;又可以與DNA分子中的堿基基團配位結合，取代DNA分子堿基對中的EB，這兩種作用都導致DNA-EB體系熒光的猝滅，與文獻報道[33]相似；配合物C2與EB-DNA復合體系的作用根據經典Stern-Volmer方程[34]：I0/I=1+ KSVccomplex，由曲線擬合推斷其作用屬于靜態猝滅，計算出配合物與DNA作用的猝滅常數KSV為1.2×105L·mol-1，比文獻[34]報道的結合常數大，表明配合物與DNA存在較強的插入作用，推測可能是配合物的中心錫原子與DNA分子中的堿基基團配位結合，配合物中的端基配體芳環插入到DNA的堿基對中，競爭了EB與DNA的結合，把EB從DNA分子的堿基對中擠出；結合配合物對癌細胞的體外抑制活性分析，配合物C1、C2的抗腫瘤活性與DNA的結合能力相關，殺死腫瘤細胞很可能是通過配體和有機錫的協同效應[35]與DNA相互鍵合所致[34]。

圖6　配合物C1與EB-DNA體系相互作用的熒光光譜圖Fig.6Effects of complex C1 on the fluorescent spectra of EB-DNA system

圖7　配合物C2與EB-DNA體系相互作用的熒光光譜圖Fig.7Effects of complex C2 on the fluorescent spectra of EB-DNA system

3　結論

二(2,4-二氯芐基)二氯化錫分別與2-羰基-3-苯基丙酸(苯甲酰基)腙及2-羰基-3-苯基丙酸(水楊?；?腙反應，合成了2個取代芐基錫配合物(C1、C2)。結構分析表明，2個配合物分子均為雙錫核分子，以Sn2O2四元環為中心對稱，且錫原子與配位原子形成七配位畸變五角雙錐構型。配合物C1、C2對癌細胞Hela、MCF7、HepG2、Colo205、NCI-H460都有明顯的抑制作用，對MCF7、NCI-H460、Hela的抑制作用均優于卡鉑，但配合物C2對HEK293、HL7702的細胞毒性遠小于C1，故配合物C2有望作為抗癌藥物的候選化合物。此外，還以EB為熒光探針初步研究了配合物與小牛胸腺DNA的相互作用，結果表明配合物C1與小牛胸腺DNA是插入結合與靜電結合共同作用，配合物C2與小牛胸腺DNA是插入結合作用，對研究其抗癌機理具有一定的參考價值。

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Syntheses,Crystal Structures and Biological Activity of 2-Oxo-3-phenylpropionic Acid Aroyl Hydrazone Di-2,4-dichlorobenzyltin Complexes

JIANG Wu-JiuTAN Yu-XingYU Jiang-XiZHU Xiao-MingZHANG Fu-XingKUANG Dai-Zhi＊
(Key Laboratory of Functional Organometallic Materials of Hengyang Normal University,College of Hunan Province,College of Chemistry and Material Science,Hengyang Normal University,Hengyang,Hunan 421008,China)

Two substituted benzyltin complexes has been synthesized via the reaction of 2-oxo-3-phenylpropionic acid aroyl hydrazone with di-2,4-dichlorobenzyltin dichloride.The complexes C1 and C2 have been characterized by IR,UV-Vis,1H NMR,13C NMR119Sn NMR spectra,elemental analysis and the crystal structures have been determined by X-ray diffraction.In vitro antitumor activities of both complexes were evaluated by 3-(4,5-dimethylthiazoly-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)assay against five human cancer cell lines(Hela, MCF7,HepG2,Colo205,NCI-H460)and two human cell lines(HEK293,HL7702).Two Complexes exhibited strong antitumor activity.Moreover,C2 less toxic than C1.The interaction between complexes and calf thymus DNA were studied by EB fluorescent probe.The results show that the interaction of C1 with calf thymus DNA were intercalation and electrostatic attraction.However,the C2 were intercalation.CCDC:1452066,C1;1452067,C2.

organotin complex;hydrazone;synthesis;crystal structure;biological activity

O614.43+2

A

1001-4861(2016)08-1383-08

10.11862/CJIC.2016.179

2016-03-31。收修改稿日期：2016-06-12。

湖南省科技計劃項目(No.2015JC3060)、湖南省教育廳基金項目(No.14K014,15C0199,15C0200)和衡陽師范學院科學基金(No.15A02)資助。

＊通信聯系人。E-mail：hnkcq@qq.com；會員登記號：S06N8374M1012。