系統性硬化癥合并肺間質病變患者甲襞微循環特征分析*

劉藝 王英 劉毅 馬玲 唐鴻鵠 林輝

(四川大學華西醫院風濕免疫科， 四川 成都 610041)

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·論著·

系統性硬化癥合并肺間質病變患者甲襞微循環特征分析*

劉藝 王英 劉毅 馬玲 唐鴻鵠 林輝

(四川大學華西醫院風濕免疫科， 四川 成都 610041)

目的 分析系統性硬化癥(SSc)患者合并肺間質病變(ILD)甲襞微循環改變的特征，了解其在診斷SSc合并ILD中的作用及臨床意義。方法 回顧性分析四川大學華西醫院風濕免疫科SSc患者55例，按照是否合并ILD分為SSc合并ILD組(SSc-ILD，n=38)以及SSc未合并ILD組(n=17)，記錄其一般資料，病程，臨床表現，實驗室檢查指標包括血常規、血沉、生化、免疫、C反應蛋白、血氣分析，肺部HRCT表現，肺功能檢查，以及甲襞微循環的典型圖片及結果等。結果 SSc-ILD組與SSc未合并ILD組在患者的性別、年齡、吸煙史、SSc確診時間、雷諾現象發生率及持續時間等指標上組間差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組在中高滴度抗核抗體(ANA≥1∶320)、肺功能檢查肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC)、以及一氧化碳彌散量(DLCO)這五項指標，組間差異有統計學意義(P<0.05)。在甲襞微循環表現上，SSc-ILD組與SSc未合并ILD組相比，SSc-ILD組管袢清晰度較差，管袢模糊比例明顯高于未合并ILD組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；SSc-ILD組管袢畸形、管袢短小、管袢纖細、袢周滲出、袢周出血比例均明顯高于未合并ILD組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 甲襞微循環在SSc合并ILD患者較SSc未合并ILD患者有明顯改變，SSc合并ILD患者不僅從管袢清晰度，乃至管袢形態上均較未合并ILD患者改變明顯，提示甲襞微循環可以作為診斷SSc患者肺間質病變的一項輔助指標。

系統性硬化癥； 肺間質改變； 甲襞微循環

系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種以不同程度的血管功能障礙、皮膚及內臟組織纖維化、循環中自身抗體產生為特征的自身免疫性疾病。而肺間質病變(interstitial lung disease,ILD)是影響系統性硬化癥患者死亡率的一個重要因素[1]，患者常常表現為乏力、干咳、以及進行性的呼吸困難，最終出現肺間質纖維化及呼吸衰竭。目前認為上皮-間充質細胞之間的相互作用發生異常，成纖維細胞的表型改變以及異常增生，及細胞外基質和膠原的過度沉積等因素參與了結締組織病患者間質性肺病的發生[2-3]。研究提示系統性硬化癥合并肺間質病變的病理表現以尋常型間質性肺炎和非特異性間質性肺炎為主[4]。在2009年歐洲硬皮病實驗研究組提出的極早期SSc的診斷標準[5]以及2013年美國風濕病協會(ACR)及歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)聯合發布的系統性硬化癥的分類標準中[6]提到系統性硬化癥患者甲襞微循環的異常表現。本研究通過分析系統性硬化癥合并肺間質病變患者的甲襞微循環改變，探討是否可以用甲襞微循環的改變來判斷患者肺間質病變的情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入2014年8月～2015年12月在四川大學華西醫院風濕免疫科確診的系統性硬化癥患者55例。其中女性43例，男性12例；根據患者臨床表現及肺部HRCT結果分為：系統性硬化癥合并肺間質病變組(SSc-ILD)38例及系統性硬化癥不合并肺間質病變組(SSc未合并ILD)17例。

1.1.1 系統性硬化癥及肺間質病變的診斷標準 符合1980年ACR的系統性硬化癥分類診斷標準或2013年ACR/EULAR系統性硬化癥新分類標準；肺間質病變的診斷主要依靠患者的臨床表現及肺部薄層高分辨CT(HRCT)檢查結果。

1.1.2 納入及排除標準 納入標準：①系統性硬化癥診斷明確。②患者病歷資料記錄完整，并且有完整的相關檢查資料。③甲襞微循環檢查時間與肺部HRCT檢查時間相間隔不超過3個月。排除標準：①合并肺部或其他部位感染。②確診時合并惡性腫瘤。③有使用可導致ILD的藥物使用史，如馬法蘭、胺碘酮等。④有高血壓、糖尿病史。⑤有指端瘢痕小凹或指端壞疽。⑥合并肺動脈高壓。⑦合并塵肺。

1.2 觀察指標 收集所有納入的SSc患者從入院到出院的所有資料，記錄其一般資料，病程，臨床表現，實驗室檢查指標包括血常規、血沉、生化、免疫、C反應蛋白、血氣分析，肺部HRCT表現，肺功能檢查，甲襞微循環的結果等。

1.3 甲襞微循環檢查 所有患者均進行了甲襞微循環檢查，并由兩名經甲襞微循環檢測方法培訓后的醫生共同進行評估。檢查方法：患者在室溫20℃～25℃下，安靜休息15～20 min，坐位，取非利手無名指，采用江蘇某廠生產的TR8000D型彩色微循環檢測儀進行觀測。檢查時，先在甲襞皮膚上滴1～2滴香柏油，以玻棒涂抹均勻，觀察遠心端第一排毛細血管，存取典型圖片，記錄內容包括：管袢清晰度、管袢數、管袢形態(管袢直徑、發卡結構、管袢交叉、管袢畸形、管袢短小、管袢纖細、袢頂直徑)、流速、紅細胞聚集、出血、白色微血栓形成等觀察指標。對于有使用擴血管藥物史的患者，要求患者在檢查前至少停藥24小時；另外，由于煙酒可能對檢查的影響，患者在檢查前24小時內不得飲酒及吸煙。

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征比較 兩組在發病年齡、性別、吸煙史、確診SSc的時間、雷諾現象發生率及雷諾現象時間等臨床指標上差異均無統計學意義(均P>0.05)；但SSc-ILD組活動耐力較未合并ILD組明顯下降，組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 SSc-ILD組和SSc未合并ILD組臨床特征比較

2.2 兩組患者免疫學及肺功能比較 兩組在低滴度的抗核抗體(陰性或≤1∶100)及抗SCL-70抗體滴度、肺總量(TCL)、殘氣容積(RV)、及殘氣容積與肺總量之比(RV/TLC)等免疫學及肺功能指標比較差異無統計學意義(均P>0.05)。兩組在中高滴度抗核抗體(≥1∶320)組間差異有統計學意義；肺功能檢查中SSc合并ILD組較未合并ILD組在肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO)這四項指標中，SSc合并ILD組較未合并ILD組FVC、DLCO測值明顯下降，組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。這一結果表明SSc合并ILD組患者的肺通氣功能以及彌散功能均較未合并ILD組患者有下降。

2.3 兩組患者甲襞微循環特征比較 SSc-ILD組管袢清晰度較差，管袢模糊比例明顯高于未合并ILD組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；SSc-ILD組管袢畸形、管袢短小、管袢纖細、袢周滲出以及袢周出血比例均明顯高于未合并ILD組，兩組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；其余的微循環特征，兩組之間差異無統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 SSc-ILD組和SSc未合并ILD組免疫及肺功能情況比較

Tab2 Immunological markers and lung fuction test of SSc-ILD and SSc without of ILD

SSc-ILD組(n=38)SSc未合并ILD組(n=17)P抗核抗體陰性/1∶1007/12/40.183抗核抗體≥1∶32030110.002抗SCL-70抗體1640.085VC≤80%1810.019RV≤80%1020.195TLC<80%720.247RV/TLC>40%510.645FVC≤80%2320.039FEV1/FVC<80%2130.028DLCO≤80%2990.020

表3 SSc-ILD組和SSc未合并ILD組微循環特征比較

Tab3 Nailfold capillaroscopy features of SSc-ILD and SSc without ILD

SSc-ILD組(n=38)SSc未合并ILD組(n=17)P管袢清晰度 清晰230.335 不清760.473 模糊2980.031管袢數4.43(0～8)4.58(3～7)0.152管袢直徑 均勻450.116 不均勻34120.091管袢形態 管袢交叉25100.420 管袢畸形3270.002 管袢短小2660.023 管袢纖細2980.035 袢頂膨大2060.185 管袢淤血27100.278袢周狀態 袢周滲出2750.005 袢周出血2770.036白色微血2170.250

3 討論

肺間質病變在系統性硬化癥的發生率從70%～100%不等[7]，是導致系統性硬化癥患者預后不良的重要因素。在本研究納入的患者中，肺間質病變的發生率為69.1%(38/55)，與報道基本一致。

肺的高分辨CT是目前診斷ILD的首選檢查[8]。通過肺HRCT檢查，可以早期發現患者的肺部受累情況，評估患者肺間質病變的發生、嚴重程度以及間質病變的活動性[9]。Wells等[10]通過肺活檢證實，在肺部HRCT上，肺野表現為磨玻璃樣改變時多反映了肺間質的急性炎癥反應，在這一階段，若不及時給予積極治療，患者往往會發展為不可逆的肺間質病變。但是HRCT對檢測設備要求高，反復檢查患者輻射量較大，且費用昂貴，不能滿足在臨床需要復查評估病情變化的要求。

肺功能檢查是另一種臨床常用的評估患者肺部功能的工具。在SSc患者合并ILD時，往往表現為反映動態肺容積的FVC及反映彌散功能的參數DLCO的下降，提示存在彌散功能障礙及限制性通氣功能障礙[11]。在本研究中，反映患者彌散功能的一氧化碳彌散量DLCO降低明顯(76.3%)，其次是反映動態肺容積的用力肺活量FVC(60.5%)、肺活量VC(47.4%)、殘氣容積RV(26.3%)、肺總量TLC(18.4%)，與既往報道基本一致。但在臨床實際工作中，肺功能檢查存在特異度較差，需要患者有良好的身體狀態，能夠完成肺功能檢查，同時患者的配合也會對檢查結果造成影響。國外有學者提出甲襞微循環檢查發現管袢數量的減少較FVC及DLCO更早地提示患者肺部損害的發生[11]。Suliman等[12]近期發表的一項前瞻性研究結果提示，僅依賴肺功能檢查與系統性硬化癥相關的肺間質病變檢測結果的假陰性率偏高。手指甲襞是覆蓋在指甲根部的皮膚皺折，其表皮為復層鱗狀上皮，上皮下為結締組織突起形成的真皮乳頭，每個乳頭內一般有一支毛細血管，走向表皮，接近表皮時與表皮平等，在顯微鏡下很容易被觀察到。因此，甲襞是觀察微循環的良好部位，也是臨床微循環檢查最常用的部位。甲襞微循環檢查，也稱甲襞毛細管顯微鏡檢查，其歷史可以追溯到1663年，Johan第一次運用顯微鏡觀察到了在指甲周圍的小毛細血管[13]，而20世紀初Brown等[14]報道了運用顯微鏡觀察到的系統性硬化癥患者雷諾現象發生時甲襞微循環的異常改變；1973年，Maricq等[15]報道了在廣角顯微鏡下觀察到的風濕免疫性病患者甲襞毛細血管的異常改變；2001年LeRoy等[16]發表的研究中顯示甲襞微循環的異常在區分原發性雷諾現象和系統性硬化癥引起的繼發性雷諾現象中有著不可替代的重要意義。而其他研究者通過一種寬視野的觀察技術，描述了系統性硬化癥患者與健康對照和其他結締組織病患者甲襞微循環的特征性改變[17-19]。

甲襞微循環檢測中，管袢數量的改變具有重要的臨床意義。一項對有雷諾現象的患者的長期隨訪研究發現，管袢數量的減少是預測患者系統性硬化癥的獨立因素[20]。本研究中無論SSc-ILD組或SSc未合并ILD組，患者管袢數量均明顯減少，但兩組間比較沒有明顯的統計學差異，說明管袢數量的變化與肺間質病變的發生沒有確切的關系。SSc-ILD組的管袢形態中管袢畸形、管袢短小、管袢纖細的發生明顯高于SSc未合并ILD組提示，在SSc合并ILD患者，其甲襞微循環的形態異常程度，可能較未合并ILD患者更為明顯。而造成這種甲襞微循環表現差異的原因考慮可能與肺間質病變使得肺泡彌散功能下降，血液含氧量降低有關。Bredemeier等[21]報道的研究結果也表明，甲襞微循環檢查的嚴重程度能有效反映出系統性硬化癥患者的急性肺間質病變在短期內的變化，主要是與甲襞微循環血管數量的減少甚至無血管區有關。

4 結論

本文研究結果顯示，甲襞微循環的改變，尤其是管袢形態的改變與系統性硬化癥合并肺間質病變密切相關，提示甲襞微循環可作為臨床對合并肺間質病變的系統性硬化癥患者的診斷與療效觀察。

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Characteristic analysis of nailfold microcirculation in SSc with ILD patients

LIU Yi, WANG Ying, LIU Yi, et al

(DepartmentofRheumatologyandImmunology,WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

Objective To investigate the role of nailfold microcirculation in systemic sclerosis(SSc) with Interstitial Lung Disease(ILD). Methods We collected the clinical manifestations，laboratory data image finding，high-resolution computed tomography of lung，pulmonary function data，nailfold microcirculation manifestations of 55 patients with SSc treated from August 2014 to December 2015 in the in-patient department. The data were retrospectively analyzed. Results 38 patients were SSc with ILD(SSc-ILD). 17 patients were SSc without ILD. Patients with SSc-ILD had highe incidences of moderate-high degree of antinuclear antibodies，VC，FVC，FEV1/FVC，DLCO. To compare the nailfold microcirculation manifestations of SSc-ILD and SSc without ILD，the ratio of lower definition and indistinct of capillary were higher in SSc-ILD. The ratio of capillary morphological changes and capillary bleeding were high SSc-ILD.Conclusion The characteristics of nailfold microcirculation manifestations in SSc with ILD patients can be helpful for the diagnosis.

Systemic sclerosis; Interstitial lung disease; Nailfold microcirculations

國家自然科學基金(81102274)；四川省衛生廳科研課題(130086)；四川省科技廳國際合作項目(2014HH0027)；成都市科技攻關項目(10GGYB644SF-023)

劉毅，教授，本刊常務編委，E-mail：yi2006liu@163.com

R 593.25

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.009

2016-07-01； 編輯： 黎仕娟)