硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合非甾體抗炎藥在輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎中的作用

盧宏偉　羅飛　侯天勇　周強(qiáng)　何清義

第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院全軍矯形外科中心,重慶400038

硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合非甾體抗炎藥在輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎中的作用

盧宏偉羅飛侯天勇周強(qiáng)何清義▲

第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院全軍矯形外科中心,重慶400038

目的研究硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合非甾體抗炎藥（NSAIDs)治療輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎的效果。方法選取2013年4月～2014年4月在第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院診治的128例輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象,將其隨機(jī)分為A組和B組,各64例。A組采用硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合外用NSAIDs治療,B組單獨(dú)外用NSAIDs治療。分別采用麥克馬斯特大學(xué)西安大略關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC)、視覺模擬評(píng)分（VAS)以及總改善率作為療效評(píng)估指標(biāo),進(jìn)而比較兩組治療方案的效果。結(jié)果納入的128例患者中,10例失去隨訪,1例局部出現(xiàn)皮疹,其余完成12周治療,最終A組59例,B組58例。治療8、12周后,A組和B組WOMAC評(píng)分均顯著低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。治療8、12周后A組WOMAC疼痛、關(guān)節(jié)功能評(píng)分、總分及VAS評(píng)分均明顯低于B組,差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。停藥后2周A組WOMAC、VAS評(píng)分明顯低于B組,差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。停藥后2周A組總改善率（86.2%)顯著高于B組（33.9%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。結(jié)論硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合外用NSAIDs治療輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎效果良好,是較好的治療選擇。

硫酸氨基葡萄糖;非甾體抗炎藥;膝骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎是一種隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病率明顯增加的退行性關(guān)節(jié)疾病。國(guó)內(nèi)外調(diào)查顯示,骨關(guān)節(jié)炎的總患病率約為15%,40歲人群的患病率為10%～17%, 60歲以上則達(dá)50%,而在75歲以上人群中,80%患有骨關(guān)節(jié)炎[1-2]。該病主要累及膝、髖、手指、腰椎、頸椎等部位,在我國(guó)臨床上以膝骨關(guān)節(jié)炎最為常見,患者主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限。其發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素有關(guān)[3]。目前研究認(rèn)為關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)合成與分解代謝失衡是其根本原因。在藥物治療上,緩解癥狀非甾體抗炎藥（NSAIDs)聯(lián)合緩解病情類藥物硫酸氨基葡萄糖是一種較好的治療方案。因該病病程長(zhǎng),用藥時(shí)間久,用藥過程中容易帶來(lái)藥物不良反應(yīng),尤其是NSAIDs的不良反應(yīng)受到越來(lái)越多的重視。外用NSAIDs,全身不良反應(yīng)少,而硫酸氨基葡萄糖可以減少消炎鎮(zhèn)痛藥物的依賴,延緩疾病的進(jìn)程[4]。本研究探討硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合外用NSAIDs在輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎中的治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年4月～2014年4月在第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院診治的128例輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎患者,其中男42例,女86例。診斷參照《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[4]:①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線片（站立或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；③關(guān)節(jié)液（至少2次)清亮、黏稠,白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC)＜2000個(gè)/mL；④中老年患者（≥40歲)；⑤晨僵≤30 min；⑥活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音（感)。符合①+②條或①+③+⑤+⑥條或①+④+⑤+⑥條,診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎。納入患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)診斷,且尚未達(dá)到重度骨關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等其他關(guān)節(jié)疾患。②嚴(yán)重心、肝、腎等器官疾患及有活動(dòng)性胃腸病變、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。③藥物過敏史或過敏體質(zhì)及近期服用過NSAIDs或者氨基葡萄糖類藥物的患者。按上述標(biāo)準(zhǔn)收集患者128例,將其隨機(jī)分為A組和B組,各64例。A組男24例,女40例；平均年齡（56±10)歲；平均病程（45.1±6.5)個(gè)月。B組男26例,女38例；平均年齡（56±9)歲；平均病程（44.5± 7.1)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05),具有可比性。

1.2方法

A組:硫酸氨基葡萄糖膠囊（商品名:伊索佳,浙江海正藥業(yè)股份有限公司,生產(chǎn)批號(hào)14031701)250 mg/次, 3次/d；外用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑（商品名:扶他林,北京諾華制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)N04026A),每天涂抹4次。B組:外用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑,每天涂抹4次。所有藥物用12周。外用藥物用法:患者采取外側(cè)、內(nèi)側(cè)、前面、近端等順序外用給藥,輕輕揉搓,增加藥物的滲透,且給藥范圍大于膝關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端10 mm,給藥10 min內(nèi)避免穿衣,1 h內(nèi)避免運(yùn)動(dòng)或洗澡（門診反復(fù)交待藥物用法,標(biāo)準(zhǔn)化用藥方法)；觀察過程中避免使用其他治療骨關(guān)節(jié)炎藥物。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療前和治療后4、8、12周及停藥后2周采用麥克馬斯特大學(xué)西安大略關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC)評(píng)分和視覺模擬評(píng)分（VAS)分別對(duì)A、B兩組患者進(jìn)行評(píng)估。WOMAC由三部分組成,共有24個(gè)問題,5個(gè)與疼痛相關(guān),2個(gè)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)僵硬程度,17個(gè)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)的功能。VAS評(píng)分是指在紙上面劃一條10 cm的橫線,橫線的一端為0,表示無(wú)痛；另一端為10,表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。另外還要評(píng)價(jià)治療的總改善率,總改善率=改善病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1隨訪情況

本研究共納入128例患者,10例失隨訪,A組中有1例膝關(guān)節(jié)局部出現(xiàn)皮疹,退出實(shí)驗(yàn),停用外用藥后好轉(zhuǎn),其余未出現(xiàn)其他嚴(yán)重消化、心血管等相關(guān)并發(fā)癥,完成12周的治療及停藥后2周隨訪。最終A組59例、B組58例完成實(shí)驗(yàn)。

2.2兩組WOMAC評(píng)分比較

治療8、12周后,A、B組WOMAC評(píng)分均顯著低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。治療8、12周后,A組WOMAC疼痛、關(guān)節(jié)功能評(píng)分及總分均顯著低于B組,差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。停藥后2周,A組WOMAC疼痛、僵硬程度、關(guān)節(jié)功能評(píng)分及總分均低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05),但是B組與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。停藥后2周,A組WOMAC疼痛、僵硬程度、關(guān)節(jié)功能評(píng)分及總分均顯著低于B組,差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。見表1。

2.3兩組VAS評(píng)分比較

兩組治療前VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05),A組治療后4、8、12周及停藥后2周VAS評(píng)分均顯著低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。A組治療后8、12周及停藥后2周VAS評(píng)分均明顯低于B組,差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。見表2。

表1　兩組WOMAC評(píng)分比較（分,±s)

表1　兩組WOMAC評(píng)分比較（分,±s)

注:與本組治療前比較,*P＜0.05；與B組比較,#P＜0.01；WOMAC:麥克馬斯特大學(xué)西安大略關(guān)節(jié)炎指數(shù)

組別疼痛僵硬程度關(guān)節(jié)功能總分A組（n = 5 9 )治療前治療后4周治療后8周治療后1 2周停藥后2周B組（n = 5 8 )治療前治療后4周治療后8周治療后1 2周停藥后2周1 8 . 5 2 ± 1 . 7 3 1 4 . 3 5 ± 2 . 8 4*7 . 4 5 ± 0 . 7 6*#5 . 3 5 ± 0 . 6 5*#6 . 8 9 ± 0 . 8 2*#6 . 8 5 ± 0 . 7 1 6 . 1 2 ± 1 . 1 2 5 . 2 3 ± 0 . 8 7*3 . 2 4 ± 0 . 6 7*3 . 3 1 ± 0 . 7 3*#2 5 . 5 3 ± 2 . 3 1 2 1 . 2 2 ± 3 . 1 2*1 8 . 2 9 ± 2 . 6 5*#1 4 . 2 3 ± 1 . 8 9*#1 4 . 4 5 ± 1 . 9 4*#5 0 . 8 9 ± 4 . 0 1 4 1 . 5 3 ± 4 . 6 5*3 1 . 5 6 ± 3 . 5 2*#2 2 . 5 8 ± 2 . 5 7*#2 4 . 6 5 ± 3 . 2 4*#1 7 . 8 9 ± 1 . 6 8 1 4 . 5 3 ± 2 . 7 4*1 0 . 5 6 ± 1 . 2 4*7 . 7 5 ± 0 . 8 7*1 6 . 2 3 ± 2 . 5 9 6 . 6 7 ± 0 . 6 9 6 . 5 6 ± 0 . 5 7 5 . 9 7 ± 0 . 5 3*4 . 5 4 ± 0 . 4 5*6 . 2 2 ± 0 . 4 9 2 5 . 2 2 ± 2 . 2 7 2 2 . 1 3 ± 3 . 0 6*2 0 . 4 5 ± 2 . 8 7*1 7 . 2 4 ± 2 . 2 3*2 4 . 9 7 ± 3 . 2 1 4 9 . 9 7 ± 3 . 9 2 4 2 . 7 6 ± 4 . 7 5*3 5 . 7 5 ± 3 . 9 8*2 8 . 6 5 ± 3 . 1 2*4 8 . 8 9 ± 4 . 2 1

表2　兩組VAS評(píng)分比較（分,s)

表2　兩組VAS評(píng)分比較（分,s)

注:與本組治療前比較,*P＜0.05；與B組比較,#P＜0.01；VAS:視覺模擬評(píng)分

組別治療前治療后4周治療后8周治療后1 2周停藥后2周A組（5 9例) B組（5 8例) 8 . 6 7 ± 0 . 8 6 8 . 5 6 ± 0 . 7 9 7 . 3 2 ± 0 . 5 6*7 . 8 7 ± 0 . 6 4 6 . 3 5 ± 0 . 4 7*#7 . 5 2 ± 0 . 5 7 5 . 4 3 ± 0 . 4 2*#6 . 6 9 ± 0 . 5 2*5 . 5 4 ± 0 . 5 1*#7 . 9 2 ± 0 . 7 3

2.4兩組總體改善率比較

A組治療后4、12周及停藥后2周總改善率分別為87.9%（51/58)、89.7%（52/58)、86.2%（50/58),B組分別為85.4%（50/59)、88.1%（52/59)、33.9%（20/59),兩組治療后4、12周總改善率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05),兩組停藥后2周總改善率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。

3　討論

骨關(guān)節(jié)炎的病理特點(diǎn)是關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退變,其主要病理生理表現(xiàn)為軟骨基質(zhì)的合成與分解代謝失衡,具體為軟骨基質(zhì)中黏多糖減少、纖維成分增加、關(guān)節(jié)腔可出現(xiàn)內(nèi)滑液減少、軟骨下骨組織密度增加、關(guān)節(jié)腔變窄等。治療上,輕中度骨關(guān)節(jié)炎的患者以藥物治療為主,重度骨關(guān)節(jié)炎主要考慮進(jìn)行膝關(guān)節(jié)置換[3]。

藥物治療主要是消炎鎮(zhèn)痛類藥物,以NSAIDs類藥物為主,此類藥物主要以控制患者癥狀為主,并不能阻止關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)一步破壞,長(zhǎng)期應(yīng)用又容易產(chǎn)生許多嚴(yán)重的并發(fā)癥（包括嚴(yán)重的胃腸道出血、血管不良事件等),甚至?xí)又夭∏椤?guó)際骨關(guān)節(jié)學(xué)會(huì)的骨關(guān)節(jié)炎治療指南上提出,膝骨關(guān)節(jié)炎患者局部外用NSAID藥可有效地輔助和替代口服消炎止痛藥[5]。局部外用NSAID類藥用后血藥濃度低于口服,胃腸道不良反應(yīng)也遠(yuǎn)小于口服NSAID類藥,相對(duì)更安全[5]。

氨基葡萄糖類藥物是治療骨關(guān)節(jié)炎的重要藥物[6]。硫酸氨基葡萄糖是存在于機(jī)體內(nèi)尤其是關(guān)節(jié)軟骨中的氨基單糖,是人體關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。它可阻斷骨性關(guān)節(jié)炎的病理過程,刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生有正常多聚體結(jié)構(gòu)的糖蛋白,亦可抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶A2的活性,并可抑制損傷細(xì)胞的超氧化物自由基的產(chǎn)生,甚至能夠防止皮質(zhì)激素及某些NSAIDs對(duì)軟骨細(xì)胞的損害及減少損傷細(xì)胞內(nèi)毒素因子的釋放,如白介素-1。通過上述途徑有直接抗炎作用,可緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀,減少軟骨組織破壞,改善關(guān)節(jié)功能,并可阻止骨關(guān)節(jié)炎病程的發(fā)展[7-8]。本研究結(jié)果顯示,與單獨(dú)外用NSAIDs類藥物比較,硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合外用NSAIDs類藥物治療在減輕膝關(guān)節(jié)的疼痛、僵硬、腫脹、行動(dòng)能力等癥狀方面有更好的作用,甚至在停藥后2周仍表現(xiàn)出遺留效應(yīng)；而單獨(dú)外用NSAIDs類藥物治療組,在治療期間雖也表現(xiàn)出一定的效果,且納入患者未出現(xiàn)消化道及心血管不良事件,但單用消炎鎮(zhèn)痛類藥物主要用于改善癥狀,停藥后癥狀再出現(xiàn),無(wú)明顯的遺留效應(yīng)。

新近研究發(fā)現(xiàn),氨基葡萄糖能夠促進(jìn)髓核細(xì)胞（類軟骨細(xì)胞)的自噬,并在維持關(guān)節(jié)健康方面有重要作用[7-8]。硫酸氨基葡萄糖作為骨性關(guān)節(jié)炎藥物在歐洲使用多年,在骨關(guān)節(jié)炎治療中已顯示出良好的效果及安全性[9-12]。目前國(guó)內(nèi)也有國(guó)產(chǎn)的該類藥物,包括本研究用到的伊索佳,其在與進(jìn)口的硫酸氨基葡萄糖比較中,表現(xiàn)出與進(jìn)口類藥物相似的安全性及有效性。

硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合NSAIDs治療膝骨關(guān)節(jié)炎有很好的效果,長(zhǎng)期使用硫酸氨基葡萄糖可以減少對(duì)于NSAIDs的依賴,并且可持續(xù)保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨,防止軟骨進(jìn)一步減少破壞,促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù),延緩疾病的進(jìn)展[10]。硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合外用NSAIDs類藥物能夠達(dá)到治療效果好、藥物不良反應(yīng)少的目的,是輕中度骨關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期用藥較好的選擇。

[1]Gelber AC.Conventional medical therapy for osteoarthritis:current state of the evidence[J].Curr Opin Rheumatol, 2015,27（3):312-317.

[2]Khadem Haghighian M,Alipoor B,Malek Mahdavi A,et al. Effects of sesame seed supplementation on inflammatory factors and oxidative stress biomarkers in patients with knee osteoarthritis[J].Acta Med Iran,2015,53（4):207-213.

[3]王華,王憲英.硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合非甾體抗炎藥治療中度骨關(guān)節(jié)炎的研究[J].河北醫(yī)藥,2014,36（8):1159-1161.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,14（6):416-419.

[5]曹月龍,高寧陽(yáng),龐堅(jiān),等.國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)髖與膝骨關(guān)節(jié)炎治療指南[J].國(guó)際骨科學(xué)雜志,2009,30（4): 208-217.

[6]林宗漢,黃保華,黎強(qiáng),等.硫酸氨基葡萄糖膠囊對(duì)兔膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的影響觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013, 10（15):10-12,15.

[7]邱貴興,翁習(xí)生,張克,等.鹽酸/硫酸氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的平行對(duì)照臨床研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85（43):3067-3070.

[8]謝穎穎,肖楚吟,葉珊慧,等.綜合康復(fù)治療聯(lián)合塞來(lái)昔布對(duì)老年患者膝骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)院, 2015,15（1):20-22,26.

[9]Caramés B,Kiosses WB,Akasaki Y,et al.Glucosamine activates autophagy in vitro and in vivo[J].Arthritis Rheum, 2013,65（7):1843-1852.

[10]左川,楊南萍,陳詠濤,等.硫酸氨基葡萄糖與雙氯芬酸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床對(duì)照研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7（5):306-308.

[11]尚桂蓮,劉建華.雙醋瑞因、硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].臨床內(nèi)科雜志, 2011,28（11):765-767.

[12]郝紅霞,侯振世.硫酸氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎64例療效觀察[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2010,12（6):455.

Effect of glucosamine sulfate combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs in light and moderate knee osteoarthritis

LU HongweiLUO FeiHOU TianyongZHOU QiangHE Qingyi▲
Orthopedic Surgery Center of Chinese PLA,Southwest Hospital,the Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

Objective To study the effect of glucosamine sulfate combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)in the treatment of light and moderate knee osteoarthritis.Methods One hundred and twenty eight cases of patients with light and moderate knee osteoarthritis admitted to Southwest Hospital Affiliated to Third Military Medical University from April 2013 to April 2014 were selected as research objects,and they were randomly divided into group A and group B,with 64 cases in each group.Group A was administered with glucosamine sulfate and topical NSAIDs, while group B was given single topical NSAIDs.The western Ontario McMaster universities arthritis index(WOMAC), visual analog scale(VAS)and total improvement rate were chosen as effect evaluation criterions,so as to evaluate the efficacy of two different therapeutic schedules.Results Among the 128 cases who were included,10 cases lost followup,one case showed local skin rash,the other cases completed treatment for 12 weeks,finally there were 59 cases in group A and 58 cases in group B.After treatment for 8,12 weeks,the scores of WOMAC in group A and group B were all decreased significantly compared with those before treatment,the differences were all statistically significant(P＜0.05).After treatment for 8,12 weeks,the scores of pain,joint function and total scores in WOMAC and VAS in group A were all lower than those of group B,the differences were all highly statistically significant(P＜0.01).Two weeks after drug discontinuation,the scores of WOMAC and VAS in group A were all lower than those of group B,the differences were all highly statistically significant(P＜0.01).Two weeks after drug discontinuation,the total improvement rate in group A(86.2%)was higher than that of group B(33.9%),the difference was statistically significant(P＜0.05). Conclusion Glucosamine sulfate combined with topical NSAIDs in the treatment of light and moderate knee osteoarthritis has a good effect,which is a better treatment choice.

Glucosamine sulfate;Non-steroidal anti-inflammatory drugs;Knee osteoarthritis

R684.3

A

1673-7210(2016)06(b)-0137-04

▲

（2016-02-25本文編輯:張瑜杰)