3種膽堿酯酶抑制劑與復方海蛇膠囊單用或聯用治療阿爾茨海默病的效果比較

朱 黎，成旭東，安燕芳，趙辛欣，李燕楚（徐州市第一人民醫院老年科，江蘇徐州 221000）

3種膽堿酯酶抑制劑與復方海蛇膠囊單用或聯用治療阿爾茨海默病的效果比較

朱 黎＊，成旭東，安燕芳，趙辛欣，李燕楚（徐州市第一人民醫院老年科，江蘇徐州 221000）

目的：比較3種膽堿酯酶抑制劑（ChEI）與復方海蛇膠囊單用或聯用治療阿爾茨海默病（AD）的效果。方法：將210例AD患者按照就診順序依次納入多奈哌齊組、卡巴拉汀組、加蘭他敏組、復方海蛇膠囊組、多奈哌齊+復方海蛇膠囊組、卡巴拉汀+復方海蛇膠囊組和加蘭他敏+復方海蛇膠囊組，各30例。多奈哌齊組患者睡前給予鹽酸多奈哌齊片5 mg（＜1個月）、10 mg（≥1個月），po，qd；卡巴拉汀組患者給予重酒石酸卡巴拉汀膠囊1.5 mg（＜1個月）、3.0 mg（≥1個月），po，bid；加蘭他敏組患者給予氫溴酸加蘭他敏片2 mg（＜2周）、4 mg（2～4周）、6 mg（＞4周），po，bid；復方海蛇膠囊組患者給予復方海蛇膠囊3粒，po，tid；多奈哌齊+復方海蛇膠囊組患者給予鹽酸多奈哌齊片5 mg，po，qd+復方海蛇膠囊3粒，po，tid；卡巴拉汀+復方海蛇膠囊組患者給予重酒石酸卡巴拉汀膠囊1.5 mg，po，bid+復方海蛇膠囊3粒，po，tid；加蘭他敏+復方海蛇膠囊組患者給予氫溴酸加蘭他敏片4 mg，po，bid+復方海蛇膠囊3粒，po，tid。各組患者療程均為3個月。觀察各組患者治療前后簡易精神狀態檢查量表（MMSE）、AD癡呆評定量表（ADAS-cog）、日常生活活動能力量表（ADL）治療后的副反應量表（TESS）評分，以及不良反應發生情況。結果：治療前，各組患者的MMSE、ADAS-cog及ADL評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，各組患者的MMSE、ADAS-cog及ADL評分均明顯改善；ChEI聯合復方海蛇膠囊的各組患者的MMSE評分均明顯高于相應的ChEI單用組和復方海蛇膠囊組，而ADAS-cog、ADL評分均明顯低于相應的ChEI單用組和復方海蛇膠囊組；復方海蛇膠囊單用或聯用ChEI組的TESS評分均明顯低于相應的ChEI單用組，且不良反應發生率明顯低于ChEI單用組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：ChEI聯合復方海蛇膠囊可有效改善AD患者的精神狀態，提高其認知功能和生活活動能力，且安全性較高。

阿爾茨海默病；復方海蛇膠囊；膽堿酯酶抑制劑；多奈哌齊；卡巴拉汀；加蘭他敏

sule；Cholinesterase inhibitors；Donepezil；Rwastigmine；Galantamin

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿、呈進行性發展的神經系統退行性疾病[1]。臨床以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征。隨著全球人口的老齡化趨勢加劇，AD已成為危害老年人群健康的疾病之一。AD的一線治療藥物為多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏等膽堿酯酶抑制劑（ChEI），但并未顯示出明顯的治療效果[2]。復方海蛇膠囊為海南半環海蛇和玉足海參等經生物工程技術制成的純天然生物制品，具有降低血液黏度、改善腦循環和認知功能的功效，臨床用于改善患者與年齡相關的記憶力障礙，也被用于癡呆的治療。目前，尚缺乏ChEI與復方海蛇膠囊單用及聯用臨床療效比較的研究報道。鑒于此，本研究比較了3種ChEI與復方海蛇膠囊單用或聯用對AD患者的治療效果，以期為其臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》[3]診斷標準；（2）簡易精神狀態檢查量表（MMSE）[4]測評為輕、中度；（3）Hachinski缺血量表（HIS）評分≤4分；（4）漢密爾頓抑郁量表評分＜17分；（5）年齡＜80歲；（6）病程≥6個月；（4）患者均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）腦部器質性疾病導致認知功能障礙或其他類型癡呆或重度AD者；（2）嚴重器質性疾病者；（3）伴意識障礙、言語功能障礙者；（4）有精神病史者；（5）有藥物過敏史者；（6）7 d內服用過ChEI或復方海蛇膠囊者；（7）依從性差者。

脫落標準：（1）治療方案完成率不足85%者；（2）隨訪期失聯者；（3）因藥品不良反應等退出本研究者；（4）未經研究者許可自行使用其他可能影響本研究結果的藥物者；（5）病情加重需更改治療方案者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過后，選擇2013年4月－2015年4月于我院就診的早期AD患者210例。按就診順序依次納入多奈哌齊組、卡巴拉汀組、加蘭他敏組、復方海蛇膠囊組、多奈哌齊+復方海蛇膠囊組、卡巴拉汀+復方海蛇膠囊組和加蘭他敏+復方海蛇膠囊組，各30例。各組患者性別比例、年齡和MMSE評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 各組患者一般資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（s）

MMSE，分14．7±3．8 14．3±2．7 14．5±2．2 14．8±3．0 15．1±3．5 14．6±3．1 14．9±3．1組別多奈哌齊組卡巴拉汀組加蘭他敏組復方海蛇膠囊組多奈哌齊+復方海蛇膠囊組卡巴拉汀+復方海蛇膠囊組加蘭他敏+復方海蛇膠囊組n 性別，例女30 30 30 30 30 30 30男15 17 16 14 16 17 15 15 13 14 16 14 13 15年齡，歲66．2±4．6 62．9±6．2 65．7±5．9 66．0±7．0 65．8±6．2 67．2±3．9 64．6±4．3

1.3 治療方法

多奈哌齊組患者睡前給予鹽酸多奈哌齊片[衛材（中國）藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20070181，規格：5 mg]5 mg（＜1個月）、10 mg（≥1個月），po，qd；卡巴拉汀組患者給予重酒石酸卡巴拉汀膠囊（瑞士Novartis Europharm Limited，注冊證號：H20150650，規格：3.0 mg）1.5 mg（＜1個月）、3.0 mg（≥1個月），po，bid；加蘭他敏組患者給予氫溴酸加蘭他敏片（西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20061113，規格：4 mg）2 mg（0～＜2周）、4 mg（2～4周）、6 mg（＞4周），po，bid；復方海蛇膠囊組患者給予復方海蛇膠囊（浙江杭康藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z20000130，規格：每粒裝0.3 g）3粒，po，tid；多奈哌齊+復方海蛇膠囊組患者給予鹽酸多奈哌齊片5 mg，po，qd+復方海蛇膠囊3粒，po，tid；卡巴拉汀+復方海蛇膠囊組患者給予重石酸卡巴拉汀膠囊1.5 mg，po，bid+復方海蛇膠囊3粒，po，tid；加蘭他敏+復方海蛇膠囊組患者給予氫溴酸加蘭他敏片4 mg，po，bid+復方海蛇膠囊3粒，po，tid。各組患者療程均為3個月。

1.4 觀察指標

觀察各組患者治療前后MMSE、AD癡呆評定量表（ADAS-cog）[5]、日常生活活動能力量表（ADL）[6]以及治療后的副反應量表（TESS）[7]評分。其中，MMSE評分包括定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力與計算力（5分）、回憶力（3分）和語言能力（9分）5項內容，共30分，27～30分為正常，21～26分為輕度，10～20分為中度，0～9分為重度；ADAS-cog評分共60分，包括記憶力、注意力、語言能力、運用能力、推理能力和定向力6項內容，包括單詞回憶、命令、指令、結構性練習、意向性練習、定向、單詞辨認、回憶檢測指令、口頭語言表達能力、找詞困難、語言理解能力和注意力12項條目，每項條目評分0～5分（嚴重）；ADL評分共20項條目，評分標準為1分為獨立完成，2分為獨立完成但有困難，3分為需要幫助，4分為完全依靠幫助；TESS評分為根據患者血、尿、便常規以及肝腎功能、心電圖變化等評分，各指標異常程度高則評分越高。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以s表示，采用t檢驗；計數資料以例（率）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者精神狀態、認知功能和日常生活活動能力比較

治療前，各組患者的MMSE、ADAS-cog和ADL評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，各組患者的MMSE評分明顯升高，ADAS-cog和ADL評分明顯降低，與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。ChEI聯合復方海蛇膠囊的各組患者的MMSE評分均明顯高于相應的ChEI單用組和復方海蛇膠囊組，而ADAS-cog、ADL評分均明顯低于相應的ChEI單用組和復方海蛇膠囊組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.2 各組患者TESS評分比較

復方海蛇膠囊單用或聯用ChEI各組的TESS評分明顯低于相應的ChEI單用組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.3 不良反應

各組患者的不良反應主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、失眠、肌肉痙攣和疲乏等，多為短暫或一過性癥狀。多奈哌齊組、卡巴拉汀組、加蘭他敏組、復方海蛇膠囊組、多奈哌齊+復方海蛇膠囊組、卡巴拉汀+復方海蛇膠囊組和加蘭他敏+復方海蛇膠囊組發生不良反應的患者分別為6例（20.0%）、7例（23.3%）、6例（20.0%）、0例（0）、1例（3.3%）、1例（3.3%）和2例（6.7%），可見復方海蛇膠囊單用或聯用ChEI組的不良反應發生率明顯低于ChEI單用各組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 各組患者治療前后MMSE、ADAS-cog及ADL評分比較（s，分）Tab 2 Comparison of MMSE，ADAS-cog andADLscores among all groups before and after treatment（s ，score）

表2 各組患者治療前后MMSE、ADAS-cog及ADL評分比較（s，分）Tab 2 Comparison of MMSE，ADAS-cog andADLscores among all groups before and after treatment（s ，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與多奈哌齊組比較，#P＜0.05；與卡巴拉汀組比較，ΔP＜0.05；與加蘭他敏組比較，◇P＜0.05；與復方海蛇膠囊組比較，●P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.donepezil group，#P＜0.05；vs.rivastigmine group，ΔP＜0.05；vs.galantamine group，◇P＜0.05；vs. Compound haishe capsule group，●P＜0.05

治療后34．4±3．5＊35．3±2．9＊34．5±2．9＊33．9±3．0＊30．6±3．7＊#●29．3±3．1＊Δ●29．8±3．2＊◇●組別多奈哌齊組卡巴拉汀組加蘭他敏組復方海蛇膠囊組多奈哌齊+復方海蛇膠囊組卡巴拉汀+復方海蛇膠囊組加蘭他敏+復方海蛇膠囊組n MMSE評分ADAS-cog評分30 30 30 30 30 30 30治療前14．7±3．8 14．3±2．7 14．5±2．2 14．8±3．0 15．1±3．5 14．6±3．1 14．9±3．1治療后18．5±2．7＊18．2±3．1＊18．2±2．8＊19．0±2．5＊23．7±2．5＊#●22．9±3．2＊Δ●23．4±2．9＊◇●治療前34．3±2．8 33．8±2．7 33．8±2．9 32．9±2．6 33．5±2．6 34．1±3．1 33．9±2．7治療后30．7±2．6＊29．8±3．2＊28．9±2．4＊29．0±2．4＊25．7±2．3＊#●25．2±2．9＊Δ●25．2±2．6＊◇●ADL評分治療前38．2±4．3 38．1±3．8 37．9±3．1 37．1±3．1 37．6±4．5 37．8±2．9 37．7±3．2

表3 各組患者治療后TESS評分比較（s，分）Tab 3 Comparison of TESS scores among all groups after treatmen（ts ，score）

表3 各組患者治療后TESS評分比較（s，分）Tab 3 Comparison of TESS scores among all groups after treatmen（ts ，score）

注：與多奈哌齊組比較，#P＜0.05；與卡巴拉汀組比較，ΔP＜0.05；與加蘭他敏組比較，◇P＜0.05Note：vs.donepezil group，#P＜0.05；vs.rivastigmine group，ΔP＜0.05；vs.galantamine group，◇P＜0.05

TESS評分5．7±1．8 5．6±1．6 5．8±1．8 4．0±1．4#Δ◇3．4±1．3#3．6±1．5Δ3．2±1．7◇組別多奈哌齊組卡巴拉汀組加蘭他敏組復方海蛇膠囊組多奈哌齊+復方海蛇膠囊組卡巴拉汀+復方海蛇膠囊組加蘭他敏+復方海蛇膠囊組n 30 30 30 30 30 30 30

3 討論

AD為常見的癡呆類型，約占所有癡呆的60%～80%，70～80歲老年群體AD的發病率可達20%以上[8-9]。AD可造成不可逆性的記憶力和認知功能進行性下降，發病機制尚未明確，學者們較多支持膽堿能假說，即癡呆患者膽堿能神經元退化、功能降低，乙酰膽堿含量降低，從而影響患者認知和識別功能。因此，臨床多以擬膽堿藥物治療AD。ChEI可通過抑制乙酰膽堿的水解增加其含量，從而改善乙酰膽堿受體的神經元功能，提高患者認知和識別能力。多奈哌齊為臨床治療輕、中度AD的常用長效ChEI，用藥6個月后效果較明顯[10-11]。為縮短藥物起效時間，在ChEI基礎上聯用復方海蛇膠囊治療AD的研究多為多奈哌齊聯用復方海蛇膠囊的方案[10-12]。

復方海蛇膠囊的主要成分為海蛇活酞，血腦屏障通透性強，可有效到達病灶，修復受損的神經元功能，促進多巴胺釋放，保持其神經遞質與乙酰膽堿間的動態平衡，從而提高患者認知能力[13-15]。復方海蛇膠囊在腦梗死大鼠模型中顯示出對其記憶和學習能力的提高，提示可增加腦內多巴胺和乙酰膽堿水平[16]。

本研究結果顯示，各組患者治療后MMSE、ADAS-cog和ADL評分均較治療前有所改善，可見ChEI和復方海蛇膠囊單用和聯用均有一定的治療效果。但是，聯用組患者的評分變化明顯優于單用組，可見ChEI聯用復方海蛇膠囊的優勢。復方海蛇膠囊單用或聯用ChEI各組患者的TESS評分明顯低于ChEI單用各組，可能原因為復方海蛇膠囊為天然產品，安全性高，且能夠提高機體免疫力，改善機體耐受性，且聯合用藥時ChEI劑量減少，有助于降低其不良反應發生率。

綜上所述，ChEI聯合復方海蛇膠囊可有效改善AD患者的精神狀態，提高認知功能和生活活動能力，且安全性較高。但本研究觀察時間較短、樣本量較小，且未對各組治療方案進行藥物經濟學分析，有待開展進一步的后續研究。

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（編輯：陶婷婷）

Effects Comparison of Cholinesterase Inhibitor Alone or Combined with Compound Haishe Capsule in the Treatment ofAlzheimer's Disease

ZHU Li，CHENG Xudong，AN Yanfang，ZHAO Xinxin，LI Yanchu（Dept.of Geriatrics，Xuzhou First People's Hospital，Jiangsu Xuzhou 221000，China）

OBJECTIVE：To observe the effects of Cholinesterase inhibitor combined with Compound haishe capsule on prognosis of patients with Alzheimer's disease（AD）.METHODS：210 AD patients were divided into donepezil group，rivastigmine group，galantamine group，Compound haishe capsule group，donepezil+Compound haishe capsule group，rivastigmine+Compound haishe capsule，and galantamine+Compound haishe capsule group，30 cases in each group according to visiting order. Donepezil group received Donepezil hydrochloride tablet 5 mg（＜1 month）before going to bed，10 mg（≥1 month），po，qd；rivastigmine group received Rivastigmine hydrogen tartrate capsule 1.5 mg（＜1 month）before going to bed，3.0 mg（≥1 month），po，bid；galantamine group received Galantamine hydrobromide tablet 2 mg（＜2 weeks），4 mg（2-4 weeks），6 mg（＞4 weeks），po，bid；Compound haishe capsule received Compound haishe capsule 3 casuples，po，tid；donepezil+Compound haishe capsule group received Donepezil hydrochloride tablet 5 mg，po，qd+Compound haishe capsule 3 casuples，po，tid；galantamine +Compound haishe capsule group received Rivastigmine hydrogen tartrate capsule 1.5 mg，po，bid+Compound haishe capsule 3 casuples，po，tid；galantamine+Compound haishe capsule group received Galantamine hydrobromide tablet 4 mg，po，bid+Compound haishe capsule 3 casuples，po，tid.The treatment course for all groups was 3 months.Mini-mental state examination（MMSE），AD dementia rating scale（ADAS-cog）and ability of daily life（ADL score）before and after treatment，and TESS score after treatment in all groups were observed，and the occurrence of ADR was observed.RESULTS：There was no statistical significance in MMSE，ADAS-cog and ADL score between 2 groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，MMSE，ADAS-cog and ADL score in all groups were obviously improved；MMSE scores in ChEI combined with Compound haishe capsule groups were obviously higher than appropriate ChEI alone groups and Compound haishe capsule alone group，ADAS-cog and ADL scores were obviously lower than appropriate ChEI alone groups and Compound haishe capsule alone group；TESS scores incidence of adverse reactions in Compound haishe capsule alone group or combined with ChEI groups were obviously lower than appropriate ChEI alone groups and Compound haishe capsule group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.CONCLUSIONS：ChEI combined with Compound haishe capsule can effectively improve the mental state of AD patients，cognitive function and life activity，with higher safety.

Alzheimer's disease；Compound haishe cap-

R285.6

A

1001-0408（2016）26-3681-04

2016-04-11

2016-07-26）

＊副主任醫師。研究方向：老年醫學。電話：0516-85803172。E-mail：doub109@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.25