臨床藥師參與1例溺水后肺部感染合并腦膿腫患兒的抗感染治療實踐

何翠瑤，王 剛，樊繼山，吳 青，賈運濤，張 艷（.重慶醫科大學附屬兒童醫院藥學部/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室，重慶 40004；2.解放軍第一醫院內分泌科，蘭州 730000）

臨床藥師參與1例溺水后肺部感染合并腦膿腫患兒的抗感染治療實踐

何翠瑤1＊，王 剛1，樊繼山1，吳 青1，賈運濤1，張 艷2#（1.重慶醫科大學附屬兒童醫院藥學部/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室，重慶 400014；2.解放軍第一醫院內分泌科，蘭州 730000）

目的：探討臨床藥師在復雜感染患兒抗感染治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例因溺水致肺部感染及腦膿腫患兒的治療過程，協助醫師調整抗菌藥物治療方案，并根據病原菌特點、治療效果及藥品不良反應，先后提出抗革蘭氏陽性和陰性菌藥物調整、萬古霉素劑量調整、萬古霉素不良反應及其處理、抗侵肺巴斯德菌藥物的選擇、加強抗真菌感染治療等建議。結果：醫師部分采納臨床藥師建議，經過5次抗感染治療方案的調整，患兒肺部及腦部的感染得到了有效控制，不良反應癥狀消失。結論：臨床藥師參與復雜感染患兒的治療過程，結合患兒病原學檢查結果，協助醫師制訂安全、有效的抗感染方案，及時處理藥品不良反應，并積極開展抗菌藥物療效評估及藥學監護，對患兒的治療起到了積極的作用。

臨床藥師；肺部感染；腦膿腫；溺水；藥學監護

溺水是我國兒童最常見的意外事故，溺水后由于吸入污水而導致的吸入性肺炎也十分常見。此外，由于污染水體中含有多種病原菌，加之溺水患者經受了心肺復蘇對機體的打擊，使得病原菌更容易侵入體內，從而導致多個臟器嚴重的混合感染，給臨床治療帶來了一定的困難。因此，對溺水后所致的復雜感染，應盡早明確感染部位，查明病原菌并給予針對性抗菌藥物治療，以盡快有效控制感染。本文通過臨床藥師參與1例溺水后致肺部及腦部嚴重感染患兒的抗感染治療實踐，探討在復雜感染患兒中開展藥學服務、配合醫師制訂個體化給藥方案、實施藥品不良反應監測及血藥濃度監測等藥學監護的思路與方法。

1 病例資料

患兒女性，4歲4個月，14 d前因溺入池塘行心肺復蘇后，逐漸出現咳嗽、氣促、發紺、呼吸困難，并伴有痰響，痰中有黑色污物。患兒反復發熱，最高體溫41℃，無畏寒、寒戰、抽搐、皮疹，偶訴腹痛，偶有頭痛，伴有精神萎靡、乏力，至當地醫院予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+奧硝唑+亞胺培南西司他丁鈉抗感染，納洛酮+去乙酰毛花苷丙注射液（西地蘭）+奧美拉唑+白蛋白+丙種球蛋白+甲潑尼龍琥珀酸鈉等對癥支持治療9 d，病情無好轉，遂轉至當地兒童醫院，予美羅培南+甲硝唑+氟氯西林抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉+氨溴索+磷酸肌酸等對癥支持治療3 d，咳嗽有好轉，但仍反復發熱，氣促明顯。于2014年5月13日轉入我院。

入院查體：患兒神志清楚，稍煩躁，面色欠紅潤，唇周發紺，可見吸氣性三凹征，雙側呼吸音對稱，呼吸音粗，雙肺有少量中細濕啰音。體溫38.6℃，呼吸（R）55次/min，血壓（Bp）106/64 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），心率（HR）140次/min，體質量（W）15.5 kg。血氣分析示pH＝7.52，二氧化碳分壓3.9 kPa，標準堿剩余1.7 mmol/L，標準碳酸氫鹽26.3 mmol/L，乳酸2.5 mmol/L。血常規示白細胞計數（WBC）26.35×109L－1，中性粒細胞百分比（N%）83%，C反應蛋白（CRP）63 mg/L，降鈣素原（PCT）＜0.2 ng/ml。外院胸部CT示雙肺炎癥，病變廣泛；外院痰培養示陰溝腸桿菌，對頭孢哌酮敏感。入院診斷：（1）吸入性肺炎；（2）呼吸窘迫綜合征；（3）缺氧缺血性腦損傷。

2 患兒病情變化及主要治療經過

患兒入院后立即吸氧、吸痰，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉0.75 g，bid抗感染。患兒仍反復發熱，最高體溫39.8℃。胸部X光片示雙肺廣泛病變，考慮感染性疾病的可能。

入院第6天，患兒仍持續發熱并伴寒戰，最高體溫39.6℃，出現劇烈咳嗽。血常規示WBC 14.58×109L－1，N%85%，CRP 100 mg/L，PCT 0.78 ng/ml；行纖維支氣管鏡灌洗示慢性支氣管內膜炎；支氣管灌洗液及痰液涂片檢出革蘭氏陽性球菌；胸部CT示肺部廣泛病變，考慮金黃色葡萄球菌感染的可能；顱腦CT示腦部多發病變，考慮腦膿腫可能；補充診斷：腦膿腫。抗感染方案調整為萬古霉素0.225 g，q6 h+頭孢他啶0.75 g，bid。

第7天，患兒病情加重，呼吸困難加重，呼吸急促明顯，有輕微吸氣性三凹征，伴陣發性咳嗽，仍反復高熱，間斷煩躁，予以持續鼻導管給氧。痰液涂片檢出革蘭氏陽性球菌，萬古霉素血藥谷濃度為7.9 μg/ml，將萬古霉素劑量調整為0.3 g，q6 h。

第11天，患兒仍發熱，最高體溫39.0℃。腦脊液檢查示蛋白0.55 g/L，細胞總數9×106L－1，WBC 5×106L－1；血常規示WBC 14.62×109L－1，N%79%，CRP 98 mg/L，PCT＜0.2 ng/ml；痰液培養檢出侵肺巴斯德菌；復查胸部及顱腦CT示肺部病灶范圍較前無明顯吸收，腦部仍見廣泛病灶；萬古霉素血藥谷濃度為11.71 μg/ml。加用利福平0.225 g，qd。

第14天，患兒仍發熱，最高體溫38.4℃，咳嗽，稍氣促，精神反應差。腦脊液示細胞總數220×106L－1，WBC 171×106L－1，單核細胞百分比58%，多核細胞百分比42%，微量蛋白0.34 g/L，葡萄糖3.57 mmol/L，氯離子125.1 mmol/L；痰液培養檢出侵肺巴斯德菌。停用頭孢他啶，換用美羅培南0.25 g，q6 h。

第16天，患兒仍反復發熱，最高體溫39.1℃，陣發性咳嗽，精神反應差，可見輕微吸氣性三凹征，雙側呼吸音粗，雙肺底可聞及粗中濕啰音。血常規示WBC 7.24×109L－1，N%78%，CRP＜8 mg/L，PCT 0.36 ng/ml。

第22天，患兒仍發熱，最高體溫39.6℃。呼吸急促，陣發性咳嗽，未見嘔吐，上午在滴注萬古霉素1 h后全身皮膚出現充血性斑丘疹，以頸部和上半身明顯，且伴有明顯瘙癢。停用萬古霉素及利福平，換為利奈唑胺155 mg，q8 h。換用利奈唑胺后連續2 d未發熱，皮疹也消退。

第27天，患兒又開始發熱，但發熱次數較前有所減少，熱峰較前降低，伴有頭痛、嘔吐。血常規示WBC 11.27×109L－1，N%80%，PCT＜0.1 ng/ml。

第36天，患兒仍發熱，體溫最高39.7℃，發熱時頭痛明顯，無嘔吐，有陣發性咳嗽，無明顯痰響，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。雙側口腔黏膜可見少許白色不易拭去膜狀物，予以制霉素及碳酸氫鈉涂抹口腔，痰液涂片檢出革蘭氏陽性球菌、陰性桿菌、真菌孢子；胸部及顱腦CT示肺部病變較前有所吸收減小，腦部多發病變，仍考慮腦膿腫，但較前減少，部分消失。血常規示WBC 14.25×109L－1，N%83%，CRP＜0.1 ng/ml；痰液培養檢出白色酵母菌（僅對兩性霉素B敏感）和陰溝腸桿菌（對大部分抗菌藥物敏感）。停用美羅培南，改用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1 g，bid+兩性霉素B（起始劑量為1.6 mg，最后加至20 mg）。

第37天，患兒仍有發熱，但程度減輕，間隔時間較前有所延長，進食有嘔吐，非噴射狀，為胃內容物，仍有頭痛。血常規示WBC 5.71×109L－1，N%73%，CRP＜8 ng/ml，PCT＜0.1 ng/ml；電解質檢查提示嚴重低血鉀（K+1.29 mmol/L），予以補鉀。

第53天，經多次抗感染方案的調整，患兒已連續7 d未再發熱，無咳嗽咳痰，無陣發性煩躁，無頭痛及抽搐，神志清楚，神經系統病理征未引出，腦膜刺激征陰性，復查血常規等無明顯異常，復查胸部及顱腦CT示胸部及腦部病變好轉，提示目前治療有效。患兒病情仍較重，但其家屬堅持要求出院。出院診斷：（1）膿毒血癥；（2）化膿性腦膜炎；（3）腦膿腫；（4）重癥肺炎（混合感染）。患兒住院期間抗菌藥物使用情況見表1。

表1 患兒住院期間抗菌藥物使用情況Tab 1 Antibiotic use for the child in hospital

3 抗感染藥物治療分析及治療方案調整

3.1 初始抗感染治療分析

該患兒肺部感染明確，在外院先后給予了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、奧硝唑、亞胺培南西司他丁鈉等多種抗菌藥物，對革蘭氏陽性、陰性菌和厭氧菌均有覆蓋，但治療效果不佳，肺部感染呈進行性加重。患兒外院痰液培養檢出陰溝腸桿菌，藥敏結果提示對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉敏感，因此入院時選用了該抗菌藥物作為初始治療方案。該藥為含酶抑制劑廣譜抗菌藥，對革蘭氏陰性菌作用強，也能覆蓋部分革蘭氏陽性菌和厭氧菌。該患兒為溺水后所致肺部感染，有研究表明，在溺水后，水進入肺泡易致肺損傷，會引發一系列炎癥反應，而水體微生物入侵人體是誘發感染的本質原因[1]。引起溺水后肺部感染的病原微生物種類包括革蘭氏陰性菌（如產氣單胞菌、類鼻疽伯克氏菌、腸桿菌屬等）、革蘭氏陽性菌（如鏈球菌、葡萄球菌等）和真菌（如曲霉菌、尖端賽多孢子菌等）[2]。臨床研究證實，溺水患者入院后的7～10 d是真菌感染的潛伏期[3]，一旦出現深部真菌感染，其病情進展極其兇險，肺部及皮膚黏膜創口的真菌均可快速傳播至腦部，甚至可累及心臟、腎臟和骨骼肌。因此，若患者出現臨床表現時再接受抗真菌治療則相當被動，病死率可達90%以上，臨床早期診斷和干預治療顯得十分關鍵[4-5]。該患兒跌入的是池塘，水中含有大量細菌、真菌和寄生蟲等病原微生物，故溺水后導致吸入性肺炎的病原微生物多且復雜。盡管外院痰液培養檢出陰溝腸桿菌，但結合其病史特點及外院長時間使用廣譜抗菌藥物且治療效果不佳等情況，該患兒可能存在混合病原菌感染，特別是一些耐藥菌或一些不常見的病原菌，尤其應警惕真菌感染的可能。臨床藥師認為：在積極尋找病原學證據的前提下，應加強初始抗感染治療的力度。外院抗感染治療并未覆蓋到革蘭氏陽性耐藥菌[如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）]，故建議加用抗MRSA藥物；此外，患兒溺水的水體環境中可能存在真菌，且在廣譜抗菌藥物的長期治療下，其肺部感染仍呈進行性加重，需考慮侵入性真菌感染的可能，故建議加用抗真菌藥物。醫師認為，入院初期患兒MRSA感染的可能性小，且尚無真菌感染的直接證據，故并未采納臨床藥師的建議。

3.2 抗感染治療方案調整

3.2.1 第1次抗感染治療方案調整 予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療5 d后，患兒仍持續發熱，支氣管灌洗液涂片中檢出了革蘭氏陽性球菌，CT結果示其不僅肺部廣泛病變，還合并腦膿腫，考慮主要為金黃色葡萄球菌感染。由于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉作為初始抗感染治療的效果不佳，目前雖無直接的細菌學培養及藥敏試驗結果，但結合患兒肺部及腦部感染的影像學特征、支氣管灌洗液涂片的檢出結果及其臨床表現，醫師認為需考慮MRSA感染的可能，臨床藥師表示認同。最終，醫師選用了常見革蘭氏陽性耐藥菌（如MRSA等）的首選藥物萬古霉素[6]，以替代原有藥物進行抗感染治療。患兒跌入的池塘水體病原菌復雜，革蘭氏陽性和陰性菌均有可能存在，且患兒住院治療時間長，是院內感染的高危人群，而院內感染又以革蘭氏陰性菌為主，因此抗感染治療也應覆蓋到可能的革蘭氏陰性菌。此外，患兒不僅感染嚴重，且已蔓延至腦部，顱腦CT示腦膿腫，增加了治療的難度，建議選擇一些可透過血腦屏障的抗菌藥物，加強對顱內感染的抗感染治療。目前使用的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對血腦屏障的滲透性差，因此臨床藥師建議改用了可抑制革蘭氏陰性菌且能很好透過血腦屏障的頭孢他啶，醫師采納建議。

3.2.2 第2次抗感染治療方案調整 2011年，美國感染病學會（IDSA）發布的成人及兒童MRSA感染診治指南明確指出，萬古霉素用于治療MRSA引起的肺部及中樞神經系統感染，兒童的推薦劑量為15 mg/kg，q6 h[6]。故醫師經驗性給予萬古霉素0.225 g，q6 h。由于萬古霉素個體差異大，為了確保其臨床應用的安全性和有效性，國內外多個指南及共識均強調可通過血藥濃度監測來調整藥物劑量，其谷濃度應保持在10 μg/ml以上，對MRSA引起的復雜及重癥感染，建議將萬古霉素谷濃度維持在15～20 μg/ml[6-8]。臨床藥師建議通過血藥濃度檢測調整萬古霉素劑量，醫師采納該建議。該患兒第5次給藥前測得萬古霉素的谷濃度為7.9 μg/ml，醫師咨詢臨床藥師：在正常推薦劑量下，萬古霉素的谷濃度低于目標濃度，是否需要進行劑量調整？臨床藥師查閱相關文獻了解到，危重癥患者由于特殊的生理病理特征（合并水腫、胸腔積液、腹水、縱隔炎、術后引流或低蛋白血癥等），其細胞外液容積改變會造成萬古霉素稀釋或丟失，導致其血藥濃度過低，應考慮提高劑量[9]；同時也有研究表明，目前兒科用于治療嚴重感染的劑量不足，對于年齡1個月～18歲腎功能正常的患者，血藥谷濃度若要達到10 μg/ml，所需萬古霉素的日劑量應為70 mg/kg，若要達到15 μg/ml，其日劑量應為85 mg/kg[10-11]。因此，增加萬古霉素的劑量是有必要的。綜合考慮以上因素，臨床藥師建議將萬古霉素的劑量增加至0.3 g（即日劑量為77 mg/kg），q6 h，醫師采納臨床藥師建議。劑量調整后，萬古霉素谷濃度為11.71 μg/ml。醫師在該患兒入院第11天加用利福平，利福平對MRSA有抑制作用，且容易透過血腦屏障，盡管針對MRSA所致中樞神經系統感染，有部分專家推薦成人患者可聯合利福平[5]，但臨床藥師則認為目前將該方案用于兒童尚缺乏足夠的循證醫學證據。

3.2.3 第3次抗感染治療方案調整 予三聯抗菌藥物（萬古霉素+利福平+頭孢他啶）治療數天后，患兒臨床癥狀及體征提示抗感染治療效果欠佳。多次在痰液培養中檢出侵肺巴斯德菌。該菌為動物病原菌，可通過動物接觸或咬傷感染，國內有報道可從患者痰液等分泌物及血液標本中分離出該菌[12-13]。侵肺巴斯德菌可產生內毒素，并在肺部繁殖，導致患者肺組織壞死，引發肺氣腫和敗血癥。盡管被該菌感染的臨床病例非常少見，但仍有報道[14-15]。該患兒有家養寵物，有動物接觸史，故懷疑該菌可能為致病菌。由于目前尚無巴斯德菌屬病原學檢查的標準操作方法及判斷標準，故我院未對其進行藥敏試驗。臨床藥師進一步查閱文獻得知，侵肺巴斯德菌通常對β-內酰胺類、大環內酯類、四環素類及喹諾酮類敏感，而對林可霉素和阿米卡星耐藥，有檢出產超廣譜β-內酰酶（ESBLs）、非誘導型頭孢菌素酶（AmpC）及對β-內酰胺類耐藥菌株的相關報道，而亞胺培南和美羅培南對耐藥菌株仍敏感，故碳青酶烯類藥物對此菌具有獨特的抗菌優勢[16]。患兒前期使用頭孢他啶的治療效果差，考慮可能存在對β-內酰胺類耐藥的菌株，故臨床藥師建議停用頭孢他啶；此外，患兒有腦膿腫，而碳青霉烯類中的美羅培南引發癲癇的風險較小，故建議使用美羅培南。醫師經綜合考慮后，接受臨床藥師建議，停用頭孢他啶，改用美羅培南0.25 g，q6 h。

3.2.4 第4次抗感染治療方案調整 在萬古霉素+利福平+美羅培南的聯合治療下，患兒仍發熱，影像學提示感染有加重的趨勢。第22天，患兒全身皮膚出現充血性斑丘疹，以頸部和上

半身明顯，伴明顯瘙癢。臨床藥師認為萬古霉素已使用17 d，可能是由其引發的遲發型紅人綜合征，故建議停用萬古霉素。醫師接受建議，但在替代藥物的選擇上略顯困難。患兒支氣管灌洗液及痰液涂片均檢出革蘭氏陽性球菌，結合影像學特征，考慮金黃色葡萄球菌感染的可能性大；若是耐藥金黃色葡萄球菌感染，則治療療程尚不足；此外，并無具體病原菌菌種的相關證據，也可能存在其他耐藥革蘭氏陽性球菌（如耐萬古霉素腸球菌），使得萬古霉素的療效不佳。綜合各因素考慮，臨床藥師建議將萬古霉素更換為利奈唑胺。一方面，該藥對革蘭氏陽性菌（尤其對耐藥金黃色葡萄球菌）同樣有效，且對腸球菌的抗菌效果更好；另一方面，其組織分布性更佳，與其他抗革蘭氏陽性菌藥物無交叉耐藥[17]。由于患兒已針對革蘭氏陽性和陰性菌抗感染治療多日，但仍反復高熱，感染有加重的趨勢，臨床應高度警惕真菌感染的可能，臨床藥師再次建議加用抗真菌藥物，而醫師仍然認為目前無真菌感染的證據，并未采納。

3.2.5 第5次抗感染治療方案調整 患兒換用利奈唑胺后體溫迅速下降，連續2 d未發熱，隨后又開始發熱，提示感染尚未得到控制。患兒雙側口腔黏膜可見少許白色不易拭去膜狀物，考慮為念珠菌口腔炎，痰液涂片檢出真菌孢子，痰液培養檢出白色念珠菌，藥敏試驗結果顯示，僅對兩性霉素B敏感。臨床藥師高度懷疑真菌感染的可能，其原因可能為：①患兒住院時間長，長期使用抗菌藥物是真菌感染的高危因素；②從患兒特殊的病史來看，水體污染導致大量病原微生物進入其肺部，易導致機會性真菌感染，以曲霉、毛霉菌和隱球菌較為多見[1]；③由于患兒前期并無真菌感染的相關證據，也缺乏典型真菌感染的影像學特征，故前期抗感染治療并未覆蓋真菌；而換用利奈唑胺體溫下降后又出現不明原因的高熱，真菌感染的可能性非常大。醫師認同臨床藥師對真菌感染的分析，故結合藥敏試驗結果選用兩性霉素B予以經驗性抗真菌治療。臨床藥師根據患兒痰液培養結果，認為仍需抗革蘭氏陽性菌治療，故繼續使用利奈唑胺。而針對侵肺巴斯德菌的碳氫酶烯類藥物已使用了3周，且后期再無檢出該菌，故改用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉降階梯治療。

4 結語

由于該患兒特殊的溺水病史，使得其感染嚴重、復雜，并涉及到肺部及腦部等重要器官。相關檢查結果顯示，感染是由多種致病菌（包括金黃色葡萄球菌、侵肺巴斯德菌、陰溝腸桿菌和白色念珠菌等）所致的混合感染，致使患兒病程長，且病情反復不易控制。值得注意的是，對于遇到溺水后出現肺部及其他部位感染的患兒，除考慮到其常見病原菌（如肺炎雙球菌、葡萄球菌和革蘭氏陰性菌）外，還應警惕真菌感染所致的病情加重。因此，應根據患兒病情，謹慎、盡早地應用抗真菌藥物。抗感染專業臨床藥師作為治療團隊中的一員，應根據患者臨床癥狀、影像學表現及病原學檢查等綜合分析可能的致病菌，對抗感染治療方案進行分析和療效評估，積極查閱相關文獻，就抗感染治療方案提出建議，與醫師共同協商治療方案的調整與優化，有效促進臨床合理用藥。此外，對于特殊情況所致的復雜感染，臨床藥師只有深入到臨床一線，充分了解患者的病情變化，利用其藥學專業知識，方能發揮其作用，積累類似病例抗感染治療的經驗。

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Practice of Clinical Pharmacists Participating in the Anti-infective Treatment for A Child with Pulmonary Infection and BrainAbscess after a Near-drowning Incident

HE Cuiyao1，WANG Gang1，FAN Jishan1，WU Qing1，JIA Yuntao1，ZHANG Yan2（1.Dept.of Pharmacy，Children's Hospital of Chongqing Medical University/Key Lab of Child Development and Disorders，Ministry of Education，Chongqing 400014，China；2.Dept.of Endocrinology，the First Hospital of PLA，Lanzhou 730000，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists participating in anti-infective treatment for a child with complex infection.METHODS：Clinical pharmacists participated in treatment process of one child with pulmonary infection and brain abscess after a near-drowning incident，assisted physicians to adjust antibiotics therapy plan，and put several suggestions as the adjustment of anti-gram-positive and anti-gram-negtive bacterium drugs，the dosage adjustment of vancomycin，vancomycin-induced ADR and disposal，the selection of anti-Pasteurella pneumotropica drugs，the enhancement of anti-fungal infection therapy，according to pathogen characteristics，treatment effect and ADR.RESULTS：Physicians partly adopted the advice of clinical pharmacists，the child's pulmonary and brain infection were controlled effectively and ADR disappeared after 5 times of adjusting anti-infective the rapy plan.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists participate in the treatment process of one child with complex infection，and assist physicians to formulate safe and effective anti-infective plan according to the results of etiological examination；dispose ADR timely and carry out efficacy evaluation of antibiotics and pharmaceutical care，that can give positive effects on patient treatment.

Clinical pharmacist；Pulmonary infection；Brain abscess；Near-drowning；Pharmaceutical care

R978

A

1001-0408（2016）26-3725-04

2015-09-08

2016-06-16）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：023-63630481。E-mail：cuiyaohe@126.com

#通信作者：主治醫師，碩士。研究方向：糖尿病學、兒童先天性遺傳代謝性疾病。E-mail：823379530@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.41