西妥昔單抗聯(lián)合NP方案同期放化療用于晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察Δ

陳類吉，謝羽婕，陳昌洪，張 弛，張智慧（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，四川瀘州 646000）

西妥昔單抗聯(lián)合NP方案同期放化療用于晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察Δ

陳類吉＊，謝羽婕，陳昌洪，張 弛，張智慧#（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，四川瀘州 646000）

目的：探討西妥昔單抗聯(lián)合NP方案同期放化療用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效及安全性。方法：選取晚期NSCLC患者76例，依據(jù)治療方法的不同分為對照組和觀察組，各38例。對照組患者給予NP方案（順鉑25 mg/m2+長春瑞濱12.5 mg/m2）化療+胸腔調(diào)強(qiáng)放療；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗400 mg/m2（第1天），每周維持劑量250 mg/m2，持續(xù)13周。比較兩組患者的近期臨床療效、生存情況及治療前后T淋巴細(xì)胞亞群、輔助性T細(xì)胞（Th）1、Th2、免疫球蛋白（Ig）及補(bǔ)體水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率為86.84%，顯著高于對照組的65.79%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的平均生存時間為18.70個月，2年生存率為55.26%，顯著長于/高于對照組的14.75個月和31.58%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者生存質(zhì)量穩(wěn)定提高率為94.74%，顯著高于對照組的68.42%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+和IgG的水平明顯增高，CD8+、補(bǔ)體C3、Th1、Th2及Th1/Th2顯著下降，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者CD3+、IgA、IgM及補(bǔ)體C4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合NP方案同期放化療能顯著提高晚期NSCLC患者的臨床療效，改善生存質(zhì)量，延長生存時間，促進(jìn)Ig、補(bǔ)體和T淋巴細(xì)胞水平的恢復(fù)，且安全性較好。

非小細(xì)胞肺癌；西妥昔單抗；免疫球蛋白；補(bǔ)體；T淋巴細(xì)胞；NP方案

肺癌多發(fā)生于肺支氣管黏膜上皮，可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩種類型，其中NSCLC約占肺癌總數(shù)的80%～85%[1]。目前，針對NSCLC的治療主要包括手術(shù)、化療、放療或生物靶向治療等[2]。西妥昔單抗是表皮生長因子受體（EGFR）特異性抑制劑，可阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，遏制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的有效靶向藥物[3]。然而，西妥昔單抗聯(lián)合同期放化療的療效尚不明確。因此，本研究探討了西妥昔單抗聯(lián)合NP方案同期放化療治療NSCLC的臨床療效及對免疫球蛋白、補(bǔ)體和T淋巴細(xì)胞水平的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2011年版《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4]；（2）符合國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）2009年第7版

分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ期[5]；（3）符合實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[6]；（4）可客觀測量的腫瘤病灶，臨床病史資料完整；（4）血液生化常規(guī)、心電圖、肝腎肺功能檢查均無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往惡性腫瘤史、冠心病、高血壓和糖尿病等其他慢性疾病者；（2）嚴(yán)重感染或伴有合并癥和并發(fā)癥者；（3）患有西妥昔單抗、NP治療方案禁忌證，且預(yù)計生存期＜6個月者。

1.2 資料來源

選取2010年8月－2013年9月我院腫瘤內(nèi)科收治的NSCLC患者76例，依據(jù)治療方案的不同分為對照組和觀察組，各38例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information between 2groups（s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information between 2groups（s）

組別對照組觀察組t/χ2P n臨床分期，例年齡，歲52．84±9．02 53．93±9．88 0．863 0．352性別，例男20 22 0．213 0．645女ⅢAⅢB腺鱗癌38 38 18 16吸煙狀況吸煙17 14 0．490 0．484不吸煙21 24卡氏（KPS）評分，分74．14±10．56 74．88±12．14 0．498 0．720 25 26 13 12腺癌12 15大細(xì)胞癌10 8 2 4 0．060 0．807病理類型，例鱗癌14 11 1．582 0．663

1.3 治療方法

對照組患者予以注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023460，規(guī)格：10 mg）75 mg/m2+注射用酒石酸長春瑞濱（山西普德藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041467，規(guī)格：10 mg）25 mg/m2方案誘導(dǎo)化療，以3周為1個周期，化療2個周期；再給予NP方案（順鉑25 mg/m2+注射用酒石酸長春瑞濱12.5 mg/m2）化療2個周期，在同期化療的基礎(chǔ)上給予胸腔調(diào)強(qiáng)放療1.8～2.0 Gy/次/d，總劑量60～66 Gy；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予西妥昔單抗注射液（德國默克公司，注冊證號：S20130004，規(guī)格：100 mg/20 ml/瓶）首次劑量400 mg/m2，每周維持劑量250 mg/m2，持續(xù)13周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價

（1）根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST進(jìn)行近期療效評價[6]。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失且無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)時間大于1月；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小大于50%，并持續(xù)1月以上，其他病變無明顯進(jìn)行性加重；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小＜50%，且增大≤25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大＞25%。總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。（2）觀察兩組患者生存時間及生存率。（3）采用KPS評分對兩組患者治療前后予以評估，改善：KPS評分增加＞10分；惡化：KPS評分值減少＞10分；穩(wěn)定：KPS評分增加或減少均＜10分。穩(wěn)定提高率＝（改善例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。（4）檢測兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平、輔助性T細(xì)胞（Th）1、Th2、免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG及補(bǔ)體C3、C4水平。（5）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料的兩組間比較則運(yùn)用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法分析總體生存時間，Log Rank檢驗比較組間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較

觀察組患者總有效率為86.84%，顯著高于對照組的65.79%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者近期臨床療效比較見表2。

2.2 兩組患者生存情況比較

觀察組患者的平均生存時間為18.70個月，2年生存率為55.26%，顯著長于/高于對照組的14.75個月和31.58%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者生存情況比較見圖1。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of short-term efficacy between 2 groups [case（%%）]

圖1 兩組患者生存情況比較Fig 1 Comparison of survival situation between 2groups

2.3 兩組患者生存質(zhì)量穩(wěn)定提高率比較

觀察組患者生存質(zhì)量的穩(wěn)定提高率為94.74%，顯著高于對照組的68.42%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者生存質(zhì)量穩(wěn)定提高率比較見表3。

表3 兩組患者生存質(zhì)量穩(wěn)定提高率比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of improvement rate of survival quality between 2groups[case（%%）]

2.4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD4+和CD4+/CD8+的水平顯著增高，CD8+顯著下降，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組CD3+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較見表4。

2.5 兩組患者治療前后Th1、Th2水平比較

兩組患者治療前Th1、Th2及Th1/Th2比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者Th、Th2及Th1/Th2比值均明顯降低，且觀察組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組患者治療前后Th1、Th2水平比較見表5。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較（s）Tab 4 Comparison of T lymphocyte subsets between 2groups（s）

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較（s）Tab 4 Comparison of T lymphocyte subsets between 2groups（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組CD3+，%治療前42．11±5．43 43．09±5．26治療后44．49±5．06 44．25±5．18 CD4+，%治療前16．14±3．00 16．22±3．61治療后29．51±4．28＊40．18±5．79＊#CD8+，%治療前57．12±6．24 56．73±6．08治療后36．94±3．88＊21．72±3．06＊#CD4+/CD8+治療前0．34±0．04 0．33±0．07治療后0．88±0．16＊1．55±0．24＊#

表5 兩組患者治療前后Th1、Th2水平比較（s）Tab 5 Comparison of Th1and Th2between 2groups（s）

表5 兩組患者治療前后Th1、Th2水平比較（s）Tab 5 Comparison of Th1and Th2between 2groups（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組Th1，%Th2，%治療后1．64±0．10＊1．21±0．05＊#治療前7．21±1．24 7．13±1．20治療后4．81±0．41＊1．71±0．38＊#治療前3．31±0．51 3．24±0．46治療后2．22±0．65＊1．35±0．27＊#Th1/Th2治療前2．15±0．08 2．04±0．05

2.6 兩組患者治療前后體液免疫指標(biāo)比較

治療前，兩組患者IgA、IgM、IgG、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IgG水平明顯升高，補(bǔ)體C3水平明顯降低，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而其他指標(biāo)組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后體液免疫指標(biāo)比較見表6。

2.7 不良反應(yīng)

表6 兩組患者治療前后體液免疫指標(biāo)比較（s，g/L）Tab 6 Comparison of immune indexes between 2groups（s，g/L）

表6 兩組患者治療前后體液免疫指標(biāo)比較（s，g/L）Tab 6 Comparison of immune indexes between 2groups（s，g/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組IgA治療前2．23±1．16 2．28±1．20治療后2．56±1．01 2．73±1．21 IgM治療前1．10±0．18 1．07±0．20治療后1．18±0．23 1．21±0．22 IgG治療前10．76±1．71 10．21±1．66治療后15．21±2．82＊22．75±3．13＊#補(bǔ)體C3（g/L）治療前1．54±0．22 1．58±0．24治療后0．91±0．17＊0．33±0．10＊#補(bǔ)體C4治療前0．36±0．07 0．35±0．08治療后0．30±0．08 0．27±0．09

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 7 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups（case）

3 討論

目前，造成NSCLC治療失敗的原因主要是局部復(fù)發(fā)和腫瘤的惡性轉(zhuǎn)移，常規(guī)NP、吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）等方案的化療可以減少乏氧細(xì)胞，改善腫瘤組織的血流供應(yīng)，提高放射敏感性；而放療則可針對不同腫瘤細(xì)胞亞群，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或推遲轉(zhuǎn)移的發(fā)生。化療與放療的聯(lián)合應(yīng)用具有相互協(xié)同、相互補(bǔ)充和加強(qiáng)臨床療效的重要作用[7]。隨著NSCLC腫瘤病理分子機(jī)制研究的深入和生物靶向治療技術(shù)的發(fā)展，以EGFR為靶點的單克隆抗體類藥物逐步被應(yīng)用于NSCLC的治療中[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床總有效率、生存質(zhì)量穩(wěn)定提高率、平均生存時間、2年生存率均顯著高于對照組，提示西妥昔單抗聯(lián)合NP同期放療的策略具有明顯的優(yōu)勢。原因可能有：化療藥物增加了腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，同時放療也在一定程度上增強(qiáng)了化療藥物對腫瘤細(xì)胞的毒性，加上西妥昔單抗特異性的靶向阻斷作用，提高了腫瘤細(xì)胞的凋亡水平；NP方案是當(dāng)前國際上治療NSCLC較為通用的化療方案，能夠使細(xì)胞停留在對射線最敏感的G2、M期[9]，一方面顯著提高了放療的治療效果，另一方面，西妥昔單抗是以表皮生長因子為靶點的分子治療藥物，由于該信號途徑參與控制腫瘤細(xì)胞的存活與增殖，因此抑制表皮生長因子的水平也可提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[10]。

雖然西妥昔單抗治療NSCLC的研究逐漸增多，治療的安全性和有效性也被臨床試驗證實，但是其治療相關(guān)的分子標(biāo)志物仍未被闡明。免疫功能紊亂是誘發(fā)腫瘤的關(guān)鍵因素，同時，免疫功能也可反映腫瘤治療效果和疾病預(yù)后[11]。本研究測定了兩組患者治療前后Ig、補(bǔ)體和T淋巴細(xì)胞水平，結(jié)果顯示，兩組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+和IgG的水平均顯著升高，補(bǔ)體C3、CD8+、Th1、Th2和Th1/Th2均顯著降低，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，提示西妥昔單抗可能通過調(diào)節(jié)IgG水平、促進(jìn)T淋巴細(xì)胞恢復(fù)和降低補(bǔ)體C3，從而增強(qiáng)對晚期NSCLC患者的治療效果。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療前后CD3+、IgA、IgM及補(bǔ)體C4水平無明顯變化，一方面提示西妥昔單抗聯(lián)合NP方案同期放化療的綜合治療措施對免疫功能的調(diào)節(jié)康復(fù)效應(yīng)具有明顯的靶向特異性，另一方面說明并不是所有的免疫功能指標(biāo)都適用于反映西妥昔單抗的療效或預(yù)后。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合NP方案同期放化療能顯著提高晚期NSCLC患者的臨床療效，改善生存質(zhì)量，延長生存時間，促進(jìn)Ig、補(bǔ)體和T淋巴細(xì)胞水平的恢復(fù)，且安全性較好。但本研究屬一項小樣本的臨床觀察研究，仍有待后續(xù)多中心、大樣本的研究深入驗證。

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Clinical Observation of Cetuximab Combined with NP Regimen and Radiotherapy in the Treatment of Advanced NSCLC

CHEN Leiji，XIE Yujie，CHEN Changhong，ZHANG Chi，ZHANG Zhihui（Dept.of Internal Medicine-Oncology，the First Affiliated Hospital of Sichuan Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China）

OBJECTIVE：To explore the clinical efficacy and safety of cetuximab combined with NP regimen and radiotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.METHODS：76 cases of advanced NSCLC were selected and randomly divided into control group and observation group according to different therapy methods，with 38 cases in each group. Control group received NP regimen（cisplatin 25 mg/m2+navelbine 12.5 mg/m2）+thoracic IMRT；observation group was additionally given cetuximab 400 mg/m2（first day），with maintenance dose of 250 mg/m2weekly and last for 13 weeks.Short-term efficacy，survival situation were compared between 2 groups as well as the levels of T lymphocyte，Th1，Th2，immuneglobulin（Ig）and complement.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：The total effective rate of observation group was 86.84%，which was significantly higher than that of control group（65.79%），with statistical significance（P＜0.05）.Average survival period and 2-year survival rate of observation group were 18.70 months and 55.26%，which were significantly longer or higher than those of control group（14.75 months，31.58%），with statistical significance（P＜0.05）.The improvement rate of survival quality was 94.74% in observation group，which was significantly higher than 68.42%in control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，the levels of CD4+，CD4+/CD8+and IgG were significantly increased in 2 groups，while the levels of CD8+，Th1，Th2 and Th1/Th2 were significantly decreased；the observation group was better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance in the levels of CD3+，IgA，IgM and complement 4 between 2 groups（P＞0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Cetuximab combined with NP regimen and radiotherapy can improve clinical efficacy of advanced NSCLC，improve survival quality，prolong survival time and promote the recovery of Ig，complement and T lymphocyte，with good safety.

Non-small cell lung cancer；Cetuximab；Immunoglobulin；Complement；T lymphocyte；NP Regimen

R734.2

A

1001-0408（2016）26-3662-04

2015-11-23

2016-07-28）

（編輯：黃 歡）

四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會2015年科研課題立項重點項目（No.150068）

＊住院醫(yī)師，碩士。研究方向：腫瘤耐藥與腫瘤免疫治療。電話：0830-2292040。E-mail：chenleijicz@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：腫瘤耐藥與腫瘤免疫治療。電話：0830-2292040。E-mail：zhihuizhanglz@tom.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.19