普羅布考聯用丁苯酞治療急性腦梗死的臨床觀察Δ

董亭方，牛曉露，劉 麗，貴永堃，張 平#（1.新鄉醫學院第一附屬醫院藥劑科，河南衛輝 453000；.新鄉醫學院第一附屬醫院神經內科，河南衛輝 453000）

普羅布考聯用丁苯酞治療急性腦梗死的臨床觀察Δ

董亭方1＊，牛曉露2，劉 麗2，貴永堃2，張 平2#（1.新鄉醫學院第一附屬醫院藥劑科，河南衛輝 453000；2.新鄉醫學院第一附屬醫院神經內科，河南衛輝 453000）

目的：探討普羅布考聯用丁苯酞治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法：172例急性腦梗死患者按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各86例。兩組患者均接受急性腦梗死常規治療，包括發病4.5 h內溶栓、抗血小板聚集、降顱壓、營養支持、強化降脂等，并及時處理基礎疾病。對照組患者在此基礎上給予普羅布考片口服，每次0.5 g，bid。觀察組患者在對照組治療基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液，每次100 ml，bid，分別于每天9：00、17：00靜脈滴注，50～90 min內滴注完畢。兩組均持續治療2周。觀察兩組患者治療前后脂質代謝指標和血清S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分，臨床療效及不良反應發生情況。結果：與治療前比較，兩組患者治療后的三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇水平均顯著上升，且觀察組患者的TG、TC、LDLC水平下降得更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的血清S100β蛋白、NSE、hs-CRP水平及NIHSS評分均顯著降低，且觀察組患者的NSE水平及NIHSS評分降低得更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者的總有效率為89.5%，顯著高于對照組的62.8%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生，亦未見肝腎功能、凝血功能和心電圖有明顯變化。結論：普羅布考聯用丁苯酞能夠有效改善急性腦梗死患者的脂質代謝，降低血清NSE水平，對患者神經功能的早期恢復具有積極作用。

普羅布考；丁苯酞；急性腦梗死；脂質代謝；S100β蛋白；神經元特異性烯醇化酶；超敏C反應蛋白

急性腦梗死亦稱腦卒中，是常見的腦血管系統疾病之一。近年來，其發病率逐漸增高，發病年齡逐漸降低，且存活者中有50%以上遺留有嚴重殘疾，故已成為影響人類生存質量的三大疾病之一[1]。脂質代謝異常引發的動脈粥樣硬化是急性腦梗死的發病基礎[2]；血清S100β蛋白（S100β）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）均屬中樞神經系統損傷、組織損傷的標志物，特異性及敏感度均較高，其水平的高低不僅能夠反映腦梗死病情的嚴重程度，而且是腦梗死復發與預后不良的影響因素[3]。因此，有效控制上述各指標水平，對患者預后的改善具有重要意義。本研究采用普羅布考聯用丁苯酞治療急性腦梗死，取得了滿意的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）經詳細病史檢查及影像學檢查，參照2004年中華醫學會神經病學分會第六屆全國腦血管病學術會議制定的標準[4]確診為急性腦梗死的患者；（2）為首次腦梗死發作，發病至入院時間≤72 h；（3）美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥4分；（4）符合《中國腦血管病防治指南》規定的溶栓標準[5]。

排除標準：（1）合并惡性腫瘤、感染或神經系統病變者；（2）合并其他影響機體脂質代謝及血清S100β、NSE、hs-CRP變化的疾病，如血液疾病等的患者；（3）入組前1個月內曾服用對上述指標有影響的藥物者；（4）意識不清或植物生存者；（5）對普羅布考或丁苯酞過敏者。

脫落標準：（1）治療期間未按醫囑用藥者；（2）研究指標收集不完整者。

1.2 研究對象

選擇我院2013年7月－2015年7月收治的172例急性腦梗死患者為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，各86例。兩組患者的年齡、發病時間、NIHSS評分、性別、合并癥等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較（s，n＝86）Tab 1 Comparison of baseline information between 2groups（s ，n＝86）

表1 兩組患者基線資料比較（s，n＝86）Tab 1 Comparison of baseline information between 2groups（s ，n＝86）

組別觀察組對照組t/χ2年齡，歲61．90±10．75 61．85±10．62 0．030 7發病時間，h 21．90±6．37 22．08±6．52 0．183 1 NIHSS評分，分7．05±2．14 7．13±1．85 0．262 3合并癥，例（%）性別，例（%）男49（57．0）52（60．9）0．215 9女37（43．0）34（39．5）高血壓54（62．8）52（60．5）0．098 3高脂血癥4（4．7）4（4．7）0．000 0冠心病7（8．1）6（7．0）0．083 2其他11（12．8）8（9．3）0．532 5

1.3 治療方法

兩組患者均接受急性腦梗死常規治療[6]，包括發病4.5 h內溶栓（靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活藥）、抗血小板聚集、降顱壓、營養支持、強化降脂（口服阿托伐他?。┑?，并及時處理基礎疾病。對照組患者在此基礎上給予普羅布考片（頸復康藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H10960161，規格：0.25 g）口服，每次0.5 g，bid，持續2周。觀察組患者在對照組治療基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20100041，規格：100 ml∶丁苯酞25 mg+氯化鈉0.9 g），每次100 ml，bid，分別于每天9：00、17：00靜脈滴注，50～90 min內滴注完畢，持續2周。

1.4 觀察指標及療效評價

1.4.1 脂質代謝指標及血清S100β、NSE、hs-CRP水平 患者分別于治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，使用AU5800型全自動生化分析儀（美國Beckman Coulter公司）對血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等脂質代謝指標及hs-CRP水平進行檢測[7]；使用Type2229型全自動化學發光分析儀（意大利Liaison公司）對血清S100β、NSE水平進行檢測。

1.4.2 神經功能缺損程度 使用NIHSS對患者治療前后神經功能缺損程度進行評分[8]。NIHSS評分共包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥等11個條目，各條目得分為0～2、0～3或0～4分，得分越高表明神經功能缺損程度越嚴重。

1.4.3 臨床療效 參照文獻[8]對兩組患者治療后的臨床療效進行評價——①基本治愈：NIHSS評分較治療前降低＞90%；②顯著進步：NIHSS評分較治療前降低46%～90%；③進步：NIHSS評分較治療前降低18%～45%；④無變化：NIHSS評分較治療前降低＜18%或增加＜18%；⑤惡化：NIHSS評分較治療前增加≥18%；⑥死亡?？傆行В交局斡?顯著進步+進步。

1.4.4 不良反應 治療期間，監測患者的肝腎功能、凝血功能、血常規等指標，對發生的不良反應進行記錄并對癥處理；若發現嚴重的不良反應，應詳細記錄并及時上報。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例（百分比）表示，采用χ2檢驗；計量資料以s表示，采用單因素方差分析和配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后脂質代謝指標比較

本研究治療期間無脫落患者。與治療前比較，兩組患者治療后的TG、TC、LDL-C水平均顯著下降，HDL-C水平均顯著上升，且觀察組患者的TG、TC、LDL-C水平下降程度更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后脂質代謝指標比較見表2。

表2 兩組患者治療前后脂質代謝指標比較（s，n＝86，mmol/L）Tab 2 Comparison of lipid metabolism between 2 groups before and after treatmen（ts ，n＝86，mmol/L）

表2 兩組患者治療前后脂質代謝指標比較（s，n＝86，mmol/L）Tab 2 Comparison of lipid metabolism between 2 groups before and after treatmen（ts ，n＝86，mmol/L）

組別觀察組時期治療前治療后t P對照組 治療前治療后治療后組間比較t P t P TG 4．60±1．37 4．03±1．05 3．062 4 0．002 6 5．09±1．28 4．53±1．09 3．089 0 0．002 3 3．063 7 0．002 5 TC 2．04±0．85 1．62±0．84 3．259 3 0．001 3 2．40±0．85 1．96±0．74 3．620 6 0．000 4 2．816 6 0．005 4 HDL-C 1．14±0．27 1．26±0．27 2．914 4 0．004 0 1．06±0．35 1．22±0．39 4．195 8＜0．000 1 0．782 0 0．435 3 LDL-C 2．79±0．82 2．46±0．53 3．134 4 0．002 0 2．94±0．73 2．71±0．58 2．287 7 0．023 4 2．950 8 0．003 6

2.2 兩組患者治療前后血清S100β、NSE、hs-CRP水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后的血清S100β、NSE、hs-CRP水平均顯著降低，且觀察組患者NSE水平的降低程度更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清S100β、NSE、hs-CRP水平比較見表3。

表3 兩組患者治療前后血清S100β、NSE、hs-CRP水平比較（s，n＝86）Tab 3 Comparison of serum S100β，NSE and hs-CRP levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝86）

表3 兩組患者治療前后血清S100β、NSE、hs-CRP水平比較（s，n＝86）Tab 3 Comparison of serum S100β，NSE and hs-CRP levels between 2 groups before and after treatment（s，n＝86）

hs-CRP，mg/L 7．60±4．25 3．50±2．27 7．8912＜0．000 1 7．51±4．37 3．96±1．85 6．9374＜0．000 1 1．456 7 0．147 0組別觀察組時期治療前治療后t P對照組 治療前治療后治療后組間比較t P t P S100β，μg/L 0．31±0．29 0．08±0．03 7．315 9＜0．000 1 0．29±0．25 0．10±0．06 6．853 3＜0．000 1 2．764 9 0．063 0 NSE，μg/L 17．39±2．46 7．51±1．25 33．2045＜0．000 1 17．42±2．55 8．63±1．08 29．435 5＜0．000 1 6．287 4＜0．000 1

2.3 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

與治療前比較，兩組患者治療后的NIHSS評分均顯著降低，且觀察組患者的降低程度更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后NIHSS評分比較見表4。

表4 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（s，n＝86，分）Tab 4 Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatmen（ts ，n＝86，score）

表4 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（s，n＝86，分）Tab 4 Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatmen（ts ，n＝86，score）

組別觀察組對照組t P治療后10．20±5．83 14．39±5．04 5．042 0＜0．000 1治療前17．26±8．53 17．10±8．24 0．125 1 0．900 6 6．336 8 2．601 8＜0．000 1 0．010 1 t P

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為89.5%，顯著高于對照組的62.8%，差異有統計學意義（u＝6.224 3，P＜0.000 1）。觀察組患者死亡0例，對照組患者死亡1例（1.2%），兩組患者死亡率比較，差異無統計學意義（χ2＝1.005 8，P＝0.315 9）。兩組患者臨床療效比較見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of clinical efficacy between 2 groups [case（%%）]

2.5 不良反應

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生，亦未見肝腎功能、凝血功能、心電圖有明顯變化。

3 討論

脂質沉積和氧化應激等生理改變引發的動脈粥樣硬化是急性腦梗死發生的主要病理基礎，也是導致疾病發展、引發嚴重心腦血管事件的重要原因[9-10]。因此，在急性腦梗死的治療中，調節機體脂質代謝、恢復氧化應激平衡是改善患者預后的關鍵。

普羅布考具有雙酚環結構，是一種斷鏈抗氧化藥及氧離子捕捉藥，在抗氧化、減少自由基形成方面具有一定效果；同時，普羅布考的強脂溶性使其更易穿透組織，能夠有效阻斷動脈粥樣硬化斑塊形成的始動因子的合成，不僅能夠減少粥樣硬化斑塊的形成，還可降低血腦屏障破壞風險，從而使腦出血、腦水腫風險減輕和神經元毒性作用減弱[11]。此外，普羅布考能增強過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化物酶的活性，從而降低細胞內活性氧的濃度，發揮平滑肌細胞保護作用；其促進內源性一氧化氮生成作用亦可起到血管內皮細胞保護作用，有助于擴張腦部血管、保護神經及縮小梗死面積[12]。在本研究中，對照組患者在常規治療基礎上加用普羅布考，治療后其NIHSS評分顯著降低，表明本藥對患者病情的改善及神經功能的恢復具有積極作用。

他汀類藥物不僅可以起到調脂作用，亦具有抗炎、抗血栓活性，有利于急性腦梗死患者預后的改善。但羅丹紅[13]指出，我國居民的TC基線水平較歐美人群偏低，大劑量、強他汀類藥物非但無法起到明顯調脂效果，還有可能增加不良反應的發生風險。本研究中，對照組患者在強化他汀治療的基礎上應用普羅布考，其TG、TC、HDL-C、LDL-C水平均得到了明顯改善，且未見肝腎功能、凝血指標變化，提示本藥不僅具有抗氧化效果，安全性亦值得肯定。觀察組患者在對照組治療的基礎上加用丁苯酞注射液，其TG、TC、LDL-C水平得到了進一步改善，說明聯合用藥能夠發揮更強的調脂、抗氧化效果，且觀察組患者的NIHSS評分降低得更為明顯、臨床療效更佳，與Kim H等[14-16]研究結果一致。

丁苯酞是我國自主開發的新型抗腦缺血藥物，其藥理作用廣泛，可通過改善微循環、抗炎癥反應、保護線粒體、改善能量代謝等方式，對患者神經功能的恢復起到促進作用[12，17-21]。NSE是神經元損傷的標志酶，在本研究中，觀察組患者血清NSE水平下降得更為明顯，提示普羅布考聯用丁苯酞能夠進一步保護神經組織，而患者NIHSS評分的顯著下降及臨床總有效率的顯著提高均提示該方案對患者神經功能的恢復有著明顯價值。兩組患者腦膠質細胞損傷標志物S100β、炎癥反應標志物hs-CRP的下降程度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），考慮與普羅布考強大的血腦屏障保護作用及抗炎效果有關。

總體而言，普羅布考聯用丁苯酞能夠促進急性腦梗死患者脂質代謝的進一步改善及血清NSE水平的降低，對其神經功能的恢復及預后的改善均具有積極的作用。但本研究仍存在部分局限性，下一步可從影像學資料方面對藥物的治療效果進行評價，也可從生活質量環節對患者預后質量進行評估。

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Clinical Observation of Probucol Combined with Butyphthalide in the Treatment of Patients with Acute Cerebral Infarction

DONG Tingfang1，NIU Xiaolu2，LIU Li2，GUI Yongkun2，ZHANG Ping2（1.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College，Henan Weihui 453000，China；2.Dept.of Neurology，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College，Henan Weihui 453000，China）

OBJECTIVE：To explore the efficacy and safety of probucol combined with butylphthalide in the treatment of patients with acute cerebral infarction.METHODS：172 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into observation group and control group，86 cases in each group.All patients received conventional treatment for acute cerebral infarction，including thrombolysis，anti-platelet aggregation，reducing intracranial pressure，nutritional support，intensive lipid-lowering within onset 4.5 h，timely treatment of the underlying diseases；based on it，control group received Probucol tablet，0.5 g every times，bid.Observation group additionally received Butylphthalide and sodium chloride injection，100 ml every times，bid，in 9：00 and 17：00 every day，infusion within 50-90 min.Both groups lasted for 2 weeks.Lipid metabolic indexes，the changes of serum S100β，NSE and hs-CRP levels，NIHSS score，clinical efficacy before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：Compared with before treatment，triglyceride（TG），total cholesterol（TC）and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）levels in 2 groups significantly decreased，high-density lipoprotein cholesterol level significantly increased，and TG，TC and LDL-C levels in observation group decreased more significantly，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Serum S100β，NSE and hs-CRP levels and NIHSS scores in 2 groups significantly decreased，and NSE level NIHSS scores and in observation group decreased more significantly，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The total effective rate in observation group was 89.5%，significantly higher than control group（62.8%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.There were no obvious adverse reactions during treatment，and also no obvious liver and kidney function，blood coagulation and ECG changes.CONCLUSIONS：Probucol combined with butylphthalide can effectively improve the lipid metabolism and decrease serum NSE level in the treatment of patients with acute cerebral infarction，and plays positive role in early recovery of neurological function.

Probucol；Butylphthalide；Acute cerebral infarction；Lipid metabolism；S100β protein；Neuron specific enolase；High sensitivity C-reactive protein

R743.33

A

1001-0408（2016）26-3655-04

2015-10-09

2016-01-12）

（編輯：胡曉霖）

河南省醫學科技攻關計劃項目（No.2011020094）

＊主管藥師。研究方向：藥理學、藥劑學。電話：0373-4402229。E-mail：dongtingfang333@163.com

#通信作者：主任醫師，博士。研究方向：腦血管病基礎與臨床。電話：0373-4403319。E-mail：zhangpingsjnk@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.17