我院105例多西紫杉醇不良反應報告分析

江 彥，傅彥妍，宋洪濤（1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學科，福州 35005；.沈陽藥科大學藥學院，沈陽110016）

我院105例多西紫杉醇不良反應報告分析

江 彥1＊，傅彥妍2，宋洪濤1#（1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學科，福州 350025；2.沈陽藥科大學藥學院，沈陽110016）

目的：了解我院多西紫杉醇不良反應（ADR）發(fā)生的特點及其影響因素，為臨床合理用藥及個體化給藥提供參考。方法：通過醫(yī)院信息系統（HIS）導出我院2014年4月－2015年10月所有使用多西紫杉醇進行抗腫瘤化療患者的病歷，從中調取多西紫杉醇相關ADR報告，通過回顧性分類統計法對ADR報告進行綜合分析。結果：417份病例中，有105份多西紫杉醇相關ADR報告，其中50～69歲年齡段的患者有69例次，ADR發(fā)生頻次最高；女性患者的ADR發(fā)生率高于男性患者（29.29%vs.19.66%）；多西紫杉醇相關ADR及骨髓抑制發(fā)生率隨給藥劑量增加均呈升高趨勢；乳腺癌的ADR發(fā)生頻次最高（46.03%），其次為肺癌和胃癌（分別為37.25%和25.00%）；聯合用藥方案中，多西紫杉醇+鉑類化療方案的ADR發(fā)生率最高（35.10%）；ADR累及器官/系統以血液系統居首（55.65%）。結論：多西紫杉醇相關ADR的個體差異較大，且受到多種因素的影響，應及早根據患者的個體情況作出評估，減少不良反應的發(fā)生，促進臨床合理用藥。

多西紫杉醇；藥品不良反應；影響因素

多西紫杉醇，又名多西他賽，是一種新型植物堿類半合成抗腫瘤化療藥，對多種化療耐藥性實體瘤有效，具有較高的抗腫瘤活性[1]。雖然多西紫杉醇的臨床療效確切，但其在殺滅腫瘤細胞的同時，對正常細胞也有很大的破壞作用，可能導致治療期間藥品不良反應（ADR）的發(fā)生[2]。個體的先天（遺傳性）或后天（獲得性）因素均可對多西紫杉醇的體內過程產生影響，使得相同劑量的藥物在不同個體內的血藥濃度不同，從而導致多西紫杉醇致ADR存在差異。筆者以我院2014年4月－2015年10月間使用多西紫杉醇并發(fā)生ADR的患者作為研究對象，進行回顧性分析，旨在為臨床合理使用多血紫杉醇及個體化給藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統（HIS）導出我院2014年4月－2015年10月所有使用多西紫杉醇進行抗腫瘤化療患者的病歷共417份，從中調取我院藥品不良反應監(jiān)測管理系統上報的多西紫杉醇相關ADR報告共105份。

1.2 方法

采用回顧性分類統計法，對使用多西紫杉醇的417例次患者的性別、年齡、體表面積、多西紫杉醇給藥劑量、化療方案、ADR累及器官/系統及原患腫瘤等關聯性評價進行統計分析。ADR因果關系根據國家ADR監(jiān)測中心的ADR判斷標準進行評價。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 患者的性別、年齡分布

在提取的417份病歷中，共有105份ADR報告，其中男性35例，女性70例，女性患者ADR發(fā)生率較男性患者高

（29.29%vs.19.66%）。患者年齡范圍為25～89歲，其中50～69歲患者的ADR發(fā)生頻次最高，共有69例次（28.87%），詳見表1、表2。

表1 患者的性別分布（例次）Tab 1 Distribution of patients'gender（case number）

表2 患者的年齡分布（例次）Tab 2 Distribution of patients'age（case number）

由表1、表2可見，χ2檢驗表明，多西紫杉醇ADR發(fā)生頻次在男性患者與女性患者間的差異有統計學意義（P＜0.05），提示女性是多西紫杉醇ADR發(fā)生的危險因素。3個年齡組的ADR發(fā)生頻次差異亦有統計學意義（P＜0.05），提示50～69歲是多西紫杉醇ADR發(fā)生的高危年齡段。

2.2 患者的體表面積分布

105例次發(fā)生多西紫杉醇相關ADR患者的體表面積總體分布較為分散。體表面積＜1.5 m2及體表面積處于1.5～＜1.6 m2范圍內的患者ADR發(fā)生頻次較高，均達到25例次；而體表面積處于1.7～＜1.8 m2范圍內患者的ADR發(fā)生率最高，為29.51%，詳見表3。

表3 患者體表面積分布（例次）Tab 3 Distribution of surface area of patients（case number）

由表3可知，多西紫杉醇ADR的發(fā)生頻次在不同體表面積組間差異無統計學意義（P＞0.05），表明體表面積與多西紫杉醇ADR的發(fā)生無顯著相關性。這可能是由于體表面積只取決于患者的身高及體質量，與藥物的體內過程并非直接相關。多西紫杉醇的個體藥動學差異大，不同患者的藥物代謝酶活性不同，從而導致對藥物的代謝能力及敏感程度不同。臨床上基于體表面積給藥尚缺乏精準度，而血藥濃度是直接衡量藥物系統暴露水平的指標，這也反映了基于基因檢測及血藥濃度監(jiān)測給藥的必要性。

2.3 患者的原患腫瘤分布

在發(fā)生多西紫杉醇相關ADR患者的原患腫瘤中，乳腺癌的ADR發(fā)生頻次居首位，共29例次；其次為肺癌，19例次；胃癌居第3位，為18例次。在這些癌種中，消化系統腫瘤（包括胃癌和食道癌）的ADR發(fā)生頻次共計有31例次。從ADR發(fā)生率來看，乳腺癌和肺癌的ADR發(fā)生率最高，分別為46.03%和37.25%，詳見表4。

由表4可見，χ2檢驗表明，多西紫杉醇的ADR發(fā)生頻次在不同癌種中的差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，乳腺癌、肺癌及胃癌的ADR發(fā)生頻次最高，提示這3個癌種是多西紫杉醇ADR發(fā)生的危險因素。這可能與多西紫杉醇的適用癌種、適用癌種的發(fā)病率及特定癌種的特定發(fā)病性別有關。

表4 患者原患癌種分布（例次）Tab 4 Distribution of original diseases（case number）

2.4 患者的給藥劑量分布

從發(fā)生多西紫杉醇ADR患者的給藥劑量分布來看，劑量＜60 mg/m2患者的相關ADR發(fā)生率及骨髓抑制發(fā)生率均最低，分別為18.48%及7.61%，而劑量＞75 mg/m2患者的相關ADR發(fā)生率及骨髓抑制發(fā)生率均最高，分別為35.71%及28.57%。由此可見，多西紫杉醇相關ADR及骨髓抑制發(fā)生率隨給藥劑量增加均呈升高趨勢。我院多西紫杉醇的使用劑量與藥品說明書推薦的75 mg/m2給藥劑量有所差異，可能與醫(yī)師基于患者自身狀況進行劑量調整有關，詳見表5。

表5 患者的給藥劑量分布（例次）Tab 5 Distribution of drug dosage（case number）

由表5可見，多西紫杉醇的ADR發(fā)生頻次在不同劑量組間差異有統計學意義（P＜0.05），說明多西紫杉醇給藥劑量與ADR的發(fā)生相關。類似地，骨髓抑制的發(fā)生頻次在不同劑量組間的差異也具有統計學意義（P＜0.05），表明多西紫杉醇給藥劑量越大，骨髓抑制發(fā)生的幾率越大。這提示，若給予患者較高劑量的多西紫杉醇，則應及早地密切監(jiān)測相關ADR的發(fā)生。

2.5 患者的化療方案分布

105例次ADR中，患者的給藥方式均為靜脈滴注，其中有92例次為合并用藥，有74例次為二聯用藥，其余為三聯或四聯用藥。從發(fā)生ADR的化療方案分布上看，多西紫杉醇適用的化療方案較為多樣，其中多西紫杉醇與鉑類聯用的ADR發(fā)生率最高，達到35.10%，詳見表6。

由表6可見，χ2檢驗表明，多西紫杉醇的ADR發(fā)生頻次在多個化療方案間的差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，鉑類藥物與多西紫杉醇聯用導致的ADR發(fā)生頻次最高。這可能與該方案適用癌種的發(fā)病率較高、臨床上基于經驗使用該方案及配伍藥物的毒副作用較大有關。

表6 患者化療方案分布（例次）Tab 6 Distribution of chemotherapy regimens（case number）

2.6 ADR累及器官/系統及臨床表現分布

多西紫杉醇相關ADR累及器官/系統以血液系統居多，共出現69例次，其中骨髓抑制發(fā)生例數占絕大多數，共61例次，其次是消化系統損害，達到17例次，詳見表7。

表7 ADR累及器官/系統及臨床表現分布情況Tab 7 Organs/systems involved by ADR and clinical manifestations

由表7可知，多西紫杉醇的血液學毒性是其最主要的劑量限制性毒性，其在殺傷腫瘤細胞的同時可殺傷正常組織的細胞，尤其是人體中生長發(fā)育旺盛的血液細胞、淋巴細胞等，這些細胞與組織是人體重要的免疫防御系統，故對于多西紫杉醇相關血液系統ADR的監(jiān)測和處理至關重要。

3 討論

3.1 患者因素與ADR的關系

105份ADR報告中，女性多于男性，主要原因是多西紫杉醇注射液臨床上用于乳腺癌的治療較多，也可能與女性患者體質較差，對ADR較為敏感有關。ADR的發(fā)生年齡大多集中在中老年人群中，其中50～69歲患者共有69例次，占到105份ADR報告的絕大多數。腫瘤流行病學研究顯示[3]，中老年人腫瘤發(fā)病率較高，因此該年齡段用藥人數多，且中老年患者生理功能下降，影響了藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄，使ADR更易發(fā)生。此外，老年人常患多種疾病，往往累及多個器官/系統，且常為慢性病，這使得老年人的用藥機會和用藥種類明顯增加，進一步增加了ADR發(fā)生的風險[4]。因此，臨床醫(yī)師應根據中老年人的生理特點合理用藥，同時密切監(jiān)測用藥過程中患者的反應。

3.2 藥物聯用與ADR的關系

105份ADR中，聯合用藥達92例次，其中與鉑類藥物聯用的ADR發(fā)生率最高，為35.10%。鉑類藥物為細胞周期非特異性藥，常見的ADR是腎臟毒性、消化系統毒性及骨髓抑制，鉑類藥物與其他骨髓抑制藥物聯用時可增加毒性，因此應減少用量。多西紫杉醇與鉑類藥物聯用時，ADR發(fā)生比例較高是否與鉑類藥物有關還有待進一步觀察；但二者聯用時應注意給藥順序，做好給藥前的預處理工作，同時做好整個化療過程中ADR的監(jiān)測，注意遲發(fā)性ADR的發(fā)生[5]。

3.3 累及器官/系統與ADR的關系

多西紫杉醇ADR累及器官/系統以血液系統為最多，其所致骨髓抑制為劑量限制性毒性，隨著劑量的增加和療程的推進，其血液學毒性加重，但可逆轉且不蓄積[6]。建議用藥過程中嚴密監(jiān)測血常規(guī)，一旦發(fā)生嚴重的骨髓抑制，應及時調整劑量，使用對癥支持治療，并同時給予抗感染治療。多西紫杉醇的消化系統ADR以惡心嘔吐最為常見，這是因為多西紫杉醇可引起腸壁和嘔吐中樞化學受體觸發(fā)區(qū)（CTZ）內嗜鉻細胞的5-氫色胺（HT）水平明顯升高，激動5-HT3受體，刺激迷走神經經交感神經的傳入纖維和/或CTZ而作用于嘔吐中樞，進而引發(fā)嘔吐[7]。嚴重嘔吐可致水、電解質紊亂，使患者對化療的耐受性降低，依從性下降，甚至使化療不能正常進行。預先使用5-HT3受體拮抗藥，如昂丹司瓊、格拉司瓊等作為預防治療，可使癥狀減輕。體液潴留和血管神經性水腫是多西紫杉醇獨特的ADR，具有可逆性。多療程用藥，累積劑量達400～500 mg/ m2以上可出現下肢體液潴留，甚至發(fā)展為全身性水腫，采用激素預處理可預防或減輕水腫的發(fā)生[8]。本研究統計結果顯示，多西紫杉醇出現神經系統損害的比例較高，甚至高于皮膚及其附件損害，主要表現為頭暈、耳鳴和視物模糊等，提示醫(yī)務人員應加強相關ADR的監(jiān)護。

3.4 基于血藥濃度監(jiān)測的個體化給藥

與大部分化療藥物相似，目前主要是根據患者的體表面積確定多西紫杉醇的初始給藥劑量，但是由于其治療窗窄和個體間存在藥動學差異，在治療過程中容易發(fā)生因血藥濃度過高而導致嚴重的ADR?；隗w表面積制定給藥劑量時，由于患者的個體藥動學差異導致其藥-時曲線下面積差異最高可達7倍，總清除率差異最高可達10倍[9]。有研究報道，多西紫杉醇的血藥濃度高低與其ADR及臨床療效的發(fā)生風險相關[10]。此外，大量臨床數據也證明，患者個體間及自身的藥動學差異是引起化療藥物毒性過高或治療失敗的主要原因[9]。因此，基于體表面積給藥法在化學藥物治療中具有較大的局限性，直接監(jiān)測每例患者的多西紫杉醇藥動學參數從而對其進行劑量調整可能是一種更為有效的方法。已有臨床研究證明，多西紫杉醇的藥-時曲線下面積可以用來預測其療效及毒副作用[10]；而對于單個患者的研究也表明[11]，多西紫杉醇的藥-時曲線下面積與患者接受靜脈滴注的劑量成正比[11]。根據患者的藥-時曲線下面積對其進行個體化劑量調整，對指導多西紫杉醇個體化用藥具有一定的參考價值，有助于提高多西紫杉醇的療效和降低毒副反應的發(fā)生。

4 結論

通過調取我院417份病例，并對其中105份ADR報告的綜合分析發(fā)現，多西紫杉醇相關ADR的個體差異較大，且受到多種因素的影響。但因樣本量有限，文中的數據分析內容可能還有局限性。通過分析得知，患者化療前應盡早根據患者個體情況作出評估，對易發(fā)生多西紫杉醇相關ADR的患者進行

重點監(jiān)測；在藥物使用過程中，監(jiān)測患者的血藥濃度并適時調整給藥劑量，能夠有效降低藥物潛在相互作用引起的血藥濃度升高的風險。作為臨床藥師，還應充分發(fā)揮指導臨床合理用藥的職責，提高藥物應用的安全性和有效性，促進臨床合理用藥。

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（編輯：李 勁）

Analysis of 105 Docetaxel Related ADR Reports in Our Hospital

JIANG Yan1，FU Yanyan2，SONG Hongtao1（1.Dept.of Pharmacy，Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command，Fuzhou 350025，China；2.School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）

OBJECTIVE：To investigate the characteristics and influential factors of adverse drug reactions（ADRs）of docetaxel in our hospital，and to provide suggestions for clinical rational drug use and individualized administration.METHODS：Medical records of patients receiving anti-tumor chemotherapy were extracted from hospital information system（HIS）of our hospital during Apr.2014 and Oct.2015，and Docetaxel related ADR reports were collected and comprehensively analyzed by retrospective classified statistics.RESULTS：Among 417 cases，105 cases of docetaxel related ADR were reported.There were 69 patients aged 50-69 with highest ADR frequency.The ADR incidence of female patients was higher than that of male patients（29.29%vs.19.66%）. The incidence of docetaxel related ADR and arrest of bone marrow increased as the increase of drug dosage；the incidence of breast cancer ADR was the highest（46.03%），followed by lung cancer（37.25%）and gastric cancer（25.00%）.The incidence of docetaxel+platinum chemotherapy plan ADR was the highest（35.10%）.Main organs/system involved in ADR was hematological system（55.65%）.CONCLUSIONS：The individual difference of docetaxal related ADR are great and affected by several factors. Individual physical condition of patients should be taken into consideration as early as possible，which can reduce the incidence of ADR and promote clinical rational drug use.

Docetaxel；Adverse drug reaction；Influential factors

R969.3

A

1001-0408（2016）26-3646-04

2015-10-24

2015-12-28）

＊藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0591-22859853。E-mail：jyxdd@163.com

#通信作者：主任藥師，教授，博士生導師。研究方向：臨床藥學、藥劑學、藥理學。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.14