阿格列汀治療2型糖尿病的藥物經濟學評價

王 瑜，方 煜，胡 明#（1.四川大學華西醫院藥劑科，成都 610041；.四川大學華西藥學院藥物經濟學與藥物政策研究中心，成都 610041）

·藥物經濟學·

阿格列汀治療2型糖尿病的藥物經濟學評價

王 瑜1＊，方 煜2，胡 明2#（1.四川大學華西醫院藥劑科，成都 610041；2.四川大學華西藥學院藥物經濟學與藥物政策研究中心，成都 610041）

目的：評價阿格列汀治療2型糖尿病的經濟性，為相關研究提供循證依據。方法：計算機檢索Cochrane Library、Pubmed、EMBase、中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫中阿格列汀聯用傳統降糖藥與單用傳統降糖藥比較治療2型糖尿病的隨機對照試驗（RCT），檢索時間為建庫至2014年3月。基于文獻二次分析思路，從文獻中提取效果指標和療程，從患者角度出發，以藥物日均治療費用計算成本，并采用成本-效果分析法，對阿格列汀聯用傳統降糖藥方案與單用傳統降糖藥方案的經濟性進行評價。結果與結論：共納入符合標準的RCT文獻6篇。當阿格列汀與二甲雙胍聯用療程為12周時，以糖化血紅蛋白（HbA1c）降低值作為效果指標考察，成本-效果較差；當療程增加到26周時，以HbA1c達標率作為效果指標考察，成本-效果較差；但當阿格列汀價格降低10%或試驗組效果取95%置信區間（CI）上限時，其成本-效果優于單用二甲雙胍組。以HbA1c降低值作為效果指標考察，阿格列汀聯用吡格列酮治療12周的成本-效果較好，但當療程增加到26周時，成本-效果較差；療程增加到26周時，以HbA1c達標率為效果指標的敏感度分析結果顯示，試驗組效果指標取95%CI上限時，成本-效果優于單用吡格列酮組。阿格列汀聯用伏格列波糖治療12周時，以HbA1c降低值作為效果指標，成本-效果優于單用伏格列波糖組。建議今后應開展基于RCT的阿格列汀藥物經濟學研究，以及改善糖尿病患者長期生活質量的藥物經濟學研究。

阿格列汀；2型糖尿病；成本-效果分析法；文獻二次分析；藥物經濟學

糖尿病是一種慢性進展性代謝疾病，全球患病人數已超3.47億，是全世界公認的重大公共衛生問題。2型糖尿病又稱胰島素非依賴型糖尿病，患病人數約占糖尿病患病總數的90%[1-2]。傳統的2型糖尿病治療藥物包括雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、磺酰脲類和胰島素增敏劑等，但這些藥物長期使用會導致胰島B細胞進行性衰竭、患者體質量增加和低血糖等風險[3]。目前，針對2型糖尿病病因、避免傳統治療藥物不良反應的新靶點藥物不斷被開發，其中口服給藥的小分子二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑已成為2型糖尿病治療藥物的研發熱點之一[4]。

截至目前，全球批準上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀等[5]。其中，阿格列汀由于上市時間短，在臨床應用方面尚缺乏充分的療效、安全性和經濟性證據。筆者按系統評價標準程序篩選有關阿格列汀療效、安全性和經濟性的研究文獻，共檢索到10篇隨機對照試驗（RCT）[6]和1篇藥物經濟學評價文獻[7]，均是在國外開展的研究。在缺乏有效臨床試驗數據的情況下，可以從國際上規范的RCT研究文獻提取效果或效用數據，再以本國疾病治療費用計算成本，進行基于文獻二次分析的藥物經濟學評價，如王強等[8-9]的研究。基于此，本研究開展了基于文獻二次分析的阿格列汀聯用傳統降糖藥與單用傳統降糖藥的經濟學評價，旨在為糖尿病治療用藥的臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

阿格列汀作為新上市的DPP-4抑制劑，可傳統降糖藥聯合使用治療2型糖尿病。本研究結合不同的治療方案，開展阿格列汀（25 mg）聯用傳統降糖藥對比單用傳統降糖藥的藥物經濟學評價。阿格列汀有12.5 mg和25 mg兩種規格，而我國藥品說明書推薦劑量為25 mg、qd，因此本研究僅評價阿格列汀25 mg的治療方案。通過計算機檢索Cochrane Library、Pubmed、EMBase、中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等數據庫，檢索時間為建庫至2014年3月，檢索主題詞包括“隨機”“對照”“安慰劑”“盲法”“單盲”“雙盲”“阿格列汀”“尼欣那”“DPP-4”“二肽基肽酶-4”等。從初篩得到的10篇RCT中剔除阿格列汀與胰島素對比的研究及發表時間較早的文獻共4篇，最終納入RCT6篇，涉及待評價研究方案3種。

1.2 效果指標

納入評價的RCT采用的臨床效果指標不一，其中以糖化血紅蛋白（HbA1c）降低值、HbA1c達標率為效果指標的分別有4、2篇。因上述效果指標均為無法進行整合的中間指標，故本研究分別評價不同效果指標下藥物的經濟性。根據療程和效果指標的不同，待評價方案分為5個亞組，詳見表1。

表1 待評價的阿格列汀聯合用藥方案及療程和效果指標Tab 1 To be evaluated drug combination scheme and treatment duration of alogliptin and effect indexes

由于納入本研究的6個RCT不良事件均較輕微，患者可耐受；而有效性和安全性Meta分析結果顯示，阿格列汀聯用傳統降糖藥治療時，試驗組和對照組不良事件的發生率相似，兩組差異無統計學意義（P＜0.05）[6]。故在經濟學評價時暫不考慮藥品不良反應指標。

1.3 成本指標

由于阿格列汀未列入我國醫保目錄，其費用由患者自付，故本研究從患者角度考慮成本。因均為口服給藥，且各文獻未提供血糖監測次數等數據，故本研究中的成本僅計算直接醫療成本中的藥物費用。成本的計算公式如下：

成本＝日均治療費用×天數

其中，試驗組的日均治療費用為阿格列汀與聯用藥物的日均治療費用之和；對照組的日均治療費用僅為對照藥物的費用，不計算安慰劑費用。

1.4 分析方法

本研究采用成本-效果分析法（CEA），分別計算試驗組和對照組的成本-效果比（C/E），即每獲得一個單位效果需花費的成本。本研究中，因試驗組聯合用藥成本必然比對照組單用傳統降糖藥高，故本研究將根據各文獻的效果指標值作出判斷：1）若試驗組效果指標值低于對照組，則直接判斷試驗組成本-效果較差；2）若試驗組效果指標值優于對照組，則在計算兩組C/E的基礎上，采用增量成本-效果（ICER）判斷其成本-效果。ICER的閾值采用文獻檢索得到的糖尿病患者支付意愿（WTP）值。通過檢索國內外文獻數據庫，得到1篇傳統降糖藥以HbA1c降低值為效果指標的患者WTP的相關研究[16]，根據該研究計算得到：在治療12周時，每降低1%HbA1c的患者WTP值為942.96元；在治療26周時，每降低1%HbA1c的患者WTP值為2 043.08元。由于未查閱到關于HbA1c達標率的患者WTP研究，故本研究對HbA1c達標率的分析僅采用C/E進行判斷。

1.5 敏感度分析

因納入研究的RCT療程最長為26周，故不考慮貼現。本研究對影響評價結果的關鍵參數（試驗組成本及效果指標）進行單因素敏感度分析。成本指標按國內可能的價格浮動范圍取下降10%，效果指標取95%置信區間（CI）上下限分別進行敏感度分析。

2 結果

2.1 阿格列汀聯用二甲雙胍對比單用二甲雙胍的藥物經濟學評價

2.1.1 以HbA1c降低值為效果指標治療12周的經濟學評價 統計顯示，阿格列汀聯用二甲雙胍治療時間為12周時，HbA1c下降0.64%，而單用二甲雙胍HbA1c卻升高0.21%，故僅做ICER分析。阿格列汀聯用二甲雙胍的ICER為968.47元，略高于閾值，表明當以患者WTP值來衡量時，阿格列汀聯用方案不具有成本有效性。但敏感度分析結果顯示，當阿格列汀費用下降10%或者試驗組效果指標取95%CI上限時，該方案成本-效果優于單用二甲雙胍組，詳見表2。

2.1.2 以HbA1c達標率為效果指標治療26周的經濟學評價 統計顯示，治療時間為26周時，阿格列汀聯用二甲雙胍取

得單位治療效果的費用略高于單用二甲雙胍，成本-效果較差。但敏感度分析結果顯示，當阿格列汀費用下降10%或者試驗組效果指標取95%CI上限時，該方案成本-效果優于單用二甲雙胍組，詳見表3。

表2 阿格列汀聯用二甲雙胍治療12周的經濟學評價（以HbA1c降低值為效果指標）Tab 2 Economicevaluationofalogliptincombinedwithmetforminin12-weektreatment（thedecreasevalueofHbA1caseffectindex）

表3 阿格列汀聯用二甲雙胍治療26周的經濟學評價（以HbA1c達標率為效果指標）Tab 3 Economic evaluation of alogliptin combined with metformin in 26-week treatment（the percentage of qualified HbA1c as effect index）

2.2 阿格列汀聯用吡格列酮對比單用吡格列酮的藥物經濟學評價

2.2.1 以HbA1c降低值為效果指標治療12周的經濟學評價 統計顯示，治療時間為12周時，阿格列汀聯用吡格列酮取得單位治療效果的費用低于單用吡格列酮，成本-效果較好；且敏感度分析結果穩定，詳見表4。

2.2.2 26周療程 ①以HbA1c降低值為效果指標的經濟學評價。統計顯示，治療時間為26周時，阿格列汀聯用吡格列酮取得單位治療效果的費用高于吡格列酮，且ICER高于WTP閾值，成本-效果較差；敏感度分析結果穩定，詳見表5。②以HbA1c達標率為效果指標的經濟學評價。統計顯示，治療時間為26周時，阿格列汀聯用吡格列酮取得單位治療效果的費用高于單用吡格列酮，成本-效果較差。但敏感度分析結果顯示，當試驗組效果指標取95%CI上限時，該方案成本-效果優于單用吡格列酮組，詳見表6。

2.3 阿格列汀聯用伏格列波糖對比單用伏特列波糖的藥物經

濟學評價

表4 阿格列汀聯用吡格列酮治療12周的經濟學評價（以HbA1c降低值為效果指標）Tab 4 Economic evaluation of alogliptin combined with pioglitazone in 12-week treatment（the decrease value of HbA1c as effect index）

表5 阿格列汀聯用吡格列酮治療26周的經濟學評價（以HbA1c降低值為效果指標）Tab 5 Economic evaluation of alogliptin combined with pioglitazone in 26-week treatment（the decrease value of HbA1c as effect index）

表6 阿格列汀聯用吡格列酮在治療26周的經濟學評價（以HbA1c達標率為效果指標）Tab 6 Economic evaluation of alogliptin combined with pioglitazone in 26-week treatment（the percentage of qualified HbA1c as effect index）

統計顯示，阿格列汀聯用伏格列波糖治療12周時，HbA1c下降0.91%，而單用伏格列波糖卻升高0.04%，故僅做ICER分析。阿格列汀聯用伏格列波糖的ICER低于閾值，表明當以患者WTP值來衡量時，阿格列汀聯用方案成本-效果優于單用伏格列波糖組。敏感度分析結果基本穩定，但當試驗組效果指標取95%CI下限時，該方案成本-效果較差，詳見表7。

3 討論

表7 阿格列汀聯用伏格列波糖治療12周的經濟學評價（以HbA1c降低值為效果指標）Tab 7 Economic evaluation of alogliptin combined with voglibose in 12-week treatment（the decrease value of HbA1c as effect index）

阿格列汀作為新上市的DPP-4抑制劑，缺乏藥物經濟學研究數據及足夠的臨床試驗數據。鑒于此，本研究開展了基于文獻二次分析的阿格列汀聯用傳統降糖藥對比單用傳統降糖藥的經濟學評價。結果顯示，在患者視角上，以阿格列汀目前的價格水平分析，當阿格列汀與二甲雙胍聯用療程為12周時，以HbA1c降低值作為效果指標考察，成本-效果較差；當療程增加到26周時，以HbA1c達標率作為效果指標考察，成本-效果較差，但當阿格列汀價格降低10%或試驗組效果指標取95%CI上限時，聯用組的成本-效果優于單用二甲雙胍組。以HbA1c降低值作為效果指標考察，阿格列汀聯用吡格列酮在12周療程時成本-效果較好，但當療程增加到26周時，成本-效果較差；療程增加到26周時，以HbA1c達標率為效果指標的敏感度分析顯示，試驗組效果指標取95%CI上限時，成本-效果優于單用吡格列酮組。阿格列汀聯用伏格列波糖在12周療程時，以HbA1c降低值作為效果指標，成本-效果優于單用伏格列波糖組。

本研究的不足之處在于：（1）由于缺乏充足的國內臨床試驗實證數據，本研究的效果指標數據來自其他國家RCT數據，是否符合中國人群特征尚需論證；且因各臨床試驗受試人群存在差異等因素，不同試驗效果指標差異較大。（2）因納入研究的文獻量有限，無法估計效果區間，故對最終經濟學評價結果有一定影響。（3）本研究中成本數據僅測量了藥物成本，未測量血糖監測成本、就診成本等，故成本結果可能偏低。（4）因試驗組和對照組不良反應發生率無差異，故效果指標沒有考慮不良反應數據，未能反映不良反應方面的經濟學結果。（5）本研究僅衡量了短期臨床試驗結局。而阿格列汀在降低HbA1c的有效性方面，其優勢主要體現在控制HbA1c進而降低各種并發癥的發生率，提高患者的長期生活質量。因此，在降低疾病負擔方面，基于模型預測的阿格列汀長期藥物經濟學評價有待開展。

阿格列汀上市時間短，目前國內外針對其治療2型糖尿病的藥物經濟學評價研究還較少，無法進行系統評價。建議開展基于RCT的阿格列汀藥物經濟學研究，以及改善糖尿病患者長期生活質量的藥物經濟學研究。未來可結合其降低HbA1c的有效性，運用馬爾可夫模型或其他決策模型，對其長期成本-效果及成本-效用進行評價。

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（編輯：胡曉霖）

Pharmacoeconomic Evaluation ofAlogliptin in the Treatment of Type 2Diabetes

WANG Yu1，FANG Yu2，HU Ming2（1.Dept.of Pharmacy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Pharmacoeconomics and Pharmacy Policy Research Center，West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the economical efficiency of alogliptin for type 2 diabetes and provide clinical evidence for related researches.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，Pubmed，EMBase，CNKI，VIP，Wanfang，CBM database up from the start of the database to Mar.，2014，RCTs about alogliptin combined with traditional antidiabetic agents regimen vs.traditional antidiabetic agents regimen in the treatment of type 2 diabetes mellitus were included.Based on the secondary analysis method of literatures，Effectiveness indexes and treatment course were extracted from the literatures，from the perspective of patients，and daily treatment cost was used to calculate the cost；cost-effectiveness analysis was adopted to evaluate the economical efficiency of alogliptin combined with traditional antidiabetic agents regimen vs.traditional antidiabetic agents regimen.RESULTS and CONCLUSIONS：6 literatures which met inclusion criteria were included.When alogliptin combined with metformin treatment lasted for 12 weeks，the decrease value of HbA1c as effect index showed poor cost-effectiveness；when treatment course increased to 26 weeks，the rate of qualified HbA1c as effect index showed poor cost-effectiveness. When the price of alogliptin decreased by 10%or the effects of trial group was the upper limit of 95%CI，the cost-effectiveness was superior to metformin regimen group.12 weeks of alogliptin combined with pioglitazone treatment showed better costeffectiveness than pioglitazone alone using the decrease value of HbA1c as effect；when treatment course increased to 26 weeks，the treatment showed poor cost-effectiveness；when treatment conrse increased to 26 weeks，using the rate of qualified HbA1c as effect indes，the results of sensitirity analysis showed that cost-effectiveness of trial group was better than that of pioglitazone alone group as the apper limit of 95%CI.When alogliptin combined voglibose treatment lasted for 12 weeks，the decrease value of HbA1c as effect index showed superior cost-effectiveness to voglibose regimen group.It is suggested to develop alogliptin pharmacoeconomics research based on RCTs and pharmacoeconomics research about improving diabetes patients' long-term living quality.

Alogliptin；Type 2 diabetes；Cost-effectiveness analysis；Literature secondary analysis；Pharmacoeconomics

R977.1+5；R956

A

1001-0408（2016）26-3605-05

2015-10-08

2016-03-04）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、藥物經濟學。電話：028-85423112。E-mail：yuu1999@163.com

#通信作者：教授，碩士生導師，博士。研究方向：藥物政策、藥物經濟學。電話：028-85501387。E-mail：huming@scu.edu.cn

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.02