ALB-dNLR評分對急性冠狀動脈綜合征患者行介入治療預后的影響

范文俊，劉逸翔，劉靜怡，張英，司月喬，史菲，孫賢

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–AD）仍然是全球首位死亡原因［1］。急性冠脈綜合征（ACS）由不穩定動脈粥樣硬化斑塊破裂引起，是CAD的嚴重且最常見類型。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療及改善ACS預后的重要策略之一，即使及時進行血運重建，ACS患者仍然有較高的死亡風險［2-3］。因此，探索ACS患者PCI術后發生不良預后的影響因素，盡早識別高危患者，對改善預后具有重要的臨床意義。炎癥在斑塊破裂和動脈粥樣硬化中發揮重要的作用，炎性細胞和免疫細胞，包括中性粒細胞、血小板、單核細胞和淋巴細胞與CAD的發病密切相關［4-6］。已有研究表明，相關指標如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）［7］、血小板與淋巴細胞比值（PLR）［8］、單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）［9］、系統免疫炎癥指數（SII）［10］對CAD的診斷具有預測價值。白蛋白（ALB）反映營養狀態，參與炎癥反應，血清低ALB水平與高心血管風險相關［11-12］。衍生的中性粒細胞與淋巴細胞比值（dNLR）由白細胞計數（WBC）和中性粒細胞計數（NEU）組成，在臨床上易于獲取而受到關注［13］。ALB-dNLR評分由ALB和dNLR組成，可同時體現機體的營養狀態和炎癥反應，但該評分在ACS患者中少見報道。本文旨在探討ALB-dNLR評分對ACS患者PCI術后預后的影響，探索影響臨床預后的獨立危險因素，為臨床提供更全面的預后評估。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續入選2016年1月—2018年12月于承德醫學院附屬醫院心臟內科住院診斷ACS并行PCI的患者1 744例。入選標準：年齡≥40歲；根據歐洲心臟病學會等制定的全球診斷標準診斷為ACS；冠狀動脈造影提示為冠狀動脈主干或其主要分支管腔狹窄≥50%；均已行PCI治療；患者知情同意參加本研究。排除標準：（1）感染性疾病。（2）惡性腫瘤。（3）血液系統疾病。（4）合并其他嚴重心臟疾病，如主動脈夾層、肥厚型心肌病等。（5）慢性腎臟病3期及以上。（6）缺血性或出血性腦卒中急性期。本研究已獲得醫院倫理委員會批準（倫理批號：LL2021036）。

1.2 臨床資料收集 包括基線人口學特征（年齡、性別），臨床表現（心肌缺血癥狀、心源性休克、心力衰竭及體征等），經典危險因素［高血壓病、2型糖尿病、血脂異常、吸煙史（每日吸煙＞1支，持續＞1年）、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作史、冠心病家族史等］和輔助檢查（入院時超聲心動圖、血常規、血脂、血生化等）?；颊叱鲈汉?、3、6、12個月復診時進行隨訪，以后每年隨訪1次。主要結局指標為主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡和嚴重心力衰竭再住院［紐約心臟病學會（NYHA）分級心功能Ⅳ級］。

1.3 實驗室檢查 患者入院后次日采集空腹靜脈血2 mL，使用全自動生化分析儀（貝克曼AU5800）進行血脂等常規生化檢測，用全自動血細胞分析儀（希森美康XE-2100）進行血常規檢測。dNLR為中性粒細胞計數/（白細胞計數-中性粒細胞計數）［14］。SII為血小板計數（PLT）×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數（LYM，×109/L）［10］。ALB-dNLR評分計算參考文獻 ［15］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 8.0進行數據分析。定量資料的正態性檢驗選擇Kolmogorov-Smirnova檢驗，偏態分布的定量資料用中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，2組間比較選擇Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較選擇Kruskal-WallisH檢驗。偏態分布的定量資料相關性分析采用Spearman秩相關分析。定性資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線確定各炎性指標的最佳診斷界值。用Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗比較患者的生存狀況。采用Cox風險回歸模型預測行PCI治療的ACS患者發生MACE的危險因素。雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同ALB-dNLR評分人群的基線特征比較1 744例患者中位隨訪1 141 d，其中失訪205例，最終完成隨訪者共1 539例，60例出現MACE，為MACE組，其余1 479例為Non-MACE組。各炎性指標對ACS患者PCI術后發生MACE的診斷價值見圖1、表1。根據ROC曲線結果，將ALB-dNLR 2分定義為低ALB（≤40.72 g/L）+高dNLR（≥2.30）；ALB-dNLR 1分定義為高ALB（＞40.72 g/L）+高dNLR（≥2.30）或低ALB（≤40.72 g/L）+低dNLR（＜2.30）；ALB-dNLR 0分定義為高ALB（＞40.72 g/L）+低dNLR（＜2.30）。1 539例 患 者 中ALB-dNLR 0分 者456例，ALBdNLR 1分者763例和ALB-dNLR 2分者320例。

Fig.1 ROC curves of MACE diagnosed by each factor圖1各因子診斷MACE的ROC曲線

Tab.1 ROC curve analysis of inflammatory markers for diagnosis of MACE表1炎性因子診斷MACE的ROC曲線分析

2.2 MACE組和Non-MACE組患者基線特征的比較MACE組和Non-MACE組患者在年齡≥65歲、缺血性腦卒中、心力衰竭、心源性休克、不穩定型心絞痛（UA）、左心房內徑＞35 mm、左心室射血分數＜0.40比例方面差異有統計學意義（均P＜0.05）。MACE組NEU、dNLR、NLR、PLR、MLR、SII、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌酐水平均較Non-MACE組升高，而LYM、ALB水平較Non-MACE組下降（均P＜0.05）。見表2。

2.3 dNLR與炎性指標的相關性分析dNLR與NLR（rs=0.932）、PLR（rs=0.554）、MLR（rs=0.399）、SII（rs=0.839）均呈正相關（均P＜0.05）。

2.4 不同ALB-dNLR水平的Kaplan-Meier生存曲線 低ALB（ALB≤40.72 g/L）組和高dNLR（dNLR≥2.30）組的累積生存率分別低于高ALB（ALB＞40.72g/L）組和低dNLR（dNLR＜2.30）組（均P＜0.05），見圖2A、B。ALB-dNLR 2分組的累積生存率較ALBdNLR 0分 組 和ALB-dNLR 1分 組 低（P＜0.01，圖2C）。

2.5 影響患者發生MACE的Cox回歸分析 以ACS患者PCI術后是否發生MACE為因變量（是=1，否=0）。自變量選擇經單因素Cox回歸篩選P＜0.05的變量：年齡（≥65歲=1，＜65歲=0），心力衰竭、心源性休克、缺血性腦卒中（是=1，否=0），左心室射血分數（＜0.40=1，≥0.40=0），ALB（≤40.72 g/L=1，＞40.72 g/L=0），dNLR（≥2.30=1，＜2.30=0），ALB-dNLR評分；結果顯示上述指標均是ACS患者PCI術后是發生MACE的影響因素，見表3。采用向前法擬合模型后，模型1中，年齡≥65歲、心力衰竭、心源性休克、左心室射血分數＜0.40、ALB-dNLR 1分、ALB-dNLR 2分均為PCI術后的ACS患者發生MACE的獨立危險因素。模型2中，年齡≥65歲、心力衰竭、心源性休克、缺血性腦卒中、ALB≤40.72 g/L均為PCI術后的ACS患者發生MACE的獨立危險因素。模型3中，年齡≥65歲、心力衰竭、心源性休克、左心室射血分數＜0.40、dNLR≥2.30均為PCI術后的ACS患者發生MACE的獨立危險因素（均P＜0.05），見圖3。

3 討論

本研究發現ALB-dNLR評分對MACE的診斷價值較高，優于ALB和dNLR以及各炎性指標如NLR、PLR、MLR、SII的單一診斷。dNLR與各炎性指標均呈正相關，且與NLR相關性最強（rs=0.932，P＜0.05）。ALB≤40.72 g/L、dNLR≥2.30和ALB-dNLR評分均為ACS患者PCI術后發生MACE的獨立危險因素，ALB-dNLR 2分組患者的生存率比ALB-dNLR 1分和ALB-dNLR 0分組更低。

CAD由多種因素引起，包括經典危險因素（血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、高齡）和其他危險因素（炎癥、內皮功能障礙、氧化應激等）［16］。炎癥在動脈粥樣硬化的發生發展中發揮重要作用［17］。不穩定動脈粥樣硬化斑塊破裂是由中性粒細胞和淋巴細胞介導的免疫過程，NLR可作為系統炎癥的指標，與ACS患者的不良預后相關［7，12］。本研究發現，dNLR與NLR相關性強，兩者對MACE的診斷價值相近，可作為NLR的替代指標。dNLR是由Proctor等［14，18］首次提出，包含白細胞計數和中性粒細胞計數的指標，與一些癌癥疾病的預后相關。dNLR不需要淋巴細胞計數的臨床數據，因此比NLR更加便利。近期研究表明高dNLR可能與心力衰竭患者的不良預后相關［19］，并反映了肥胖人群的亞臨床炎癥狀態［20］，而肥胖是CAD的危險因素之一［21］。本研究發現高dNLR為ACS患者PCI術后發生MACE的獨立危險因素，因此，高dNLR可能反映系統炎癥和心血管疾病的不良預后。血清ALB具有抗氧化的特性，ALB的合成由營養攝入、機體胰島素水平及內外滲透壓調節，因此低ALB水平與營養不良和炎癥相關［22］。營養不良導致淋巴細胞數目減少，加劇炎癥反應［16，23］。本研究發現低ALB水平為ACS患者PCI術后發生MACE的獨立危險因素。有研究表明入院時低ALB血癥是PCI術后急性ST段抬高型心肌梗死患者遠期死亡的獨立預測因子［24］，與本研究結論一致。

Tab.2 Comparison of baseline clinical characteristics between the MACE group and the non-MACE group表2 MACE組和Non-MACE組患者基線特征比較

Fig.2 Kaplan-Meier survival curves at different ALB,dNLR and ALB-DNLR levels圖2不同ALB、dNLR和ALB-dNLR水平的Kaplan-Meier生存曲線

Tab.3 Cox regression analysis of MACE in ACS patients after PCI表3影響PCI術后ACS患者發生MACE的Cox回歸分析

ALB-dNLR評分綜合ALB和dNLR，更加全面地反映機體的營養和炎癥狀態。該評分在類風濕關節炎以及胰腺癌患者中用以評估機體的炎癥狀態［15，25］，但在ACS患者中的預后價值尚未見報道。課題組前期完成了炎癥脂肪細胞因子對急性非ST段抬高型心肌梗死患者的診斷預測價值，以及胰島素抵抗相關的指數TyG與CAD及冠狀動脈鈣化的相關性研究［26-27］。在前期的研究基礎上，本研究發現ALB-dNLR評分為PCI術后的ACS患者發生MACE的獨立危險因素，評分分數越高，患者生存率越低。ALB和dNLR在臨床上易于檢測且價格低廉，ALB-dNLR評分有望成為ACS患者PCI術后預后評估的新型指標。

Fig.3 Forest graphs based on Cox proportional hazards regression models for ALB-dNLR(A)，ALB(B)and dNLR(C)圖3 ALB-dNLR（A），ALB（B）和dNLR（C）的Cox回歸森林圖

本研究數據來自單中心，可能會有選擇偏倚。此外，本研究僅對ALB-dNLR評分進行了入院水平評估，并且未評估其隨時間的變化，其對全因死亡和嚴重心力衰竭再入院的影響仍然需要進一步的研究。