阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對2型糖尿病患者血清TNF—α、IL—6和3—NT水平的影響及意義

趙彩霞

【摘要】目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）對2型糖尿病患者血清TNF-α、IL-6和3-硝基酪氨酸（3-NT）水平的影響。方法 選取2013年3月～2015年4月在我院住院治療的2型糖尿病患者148例，隨機分為合并組62例和非合并組86例，并同期選取健康者45名作為對照組，檢測血清中TNF-α、IL-6和3-NT水平。結果 合并組患者TNF-α、IL-6、3-NT分別為（2.85±0.49）ng/mL、（15.77±1.26）ng/L和（409.6±3.3）nmol/L，均高于非合并組的[（2.27±0.57）ng/mL、（8.67±0.95）ng/L、（234.8±2.9）nmol/L]和對照組的[（1.64±0.43）ng/mL、（1.58±0.33）ng/L、（188.5±1.7）nmol/L]，且非合并組高于對照組（P<0.05）；Pearson相關分析顯示，TNF-α、IL-6和3-NT均與睡眠呼吸紊亂指數（AHI）和TST90呈正相關，而與HOMA-IR和最低脈搏血氧飽和度（LSpO2）呈負相關，且TNF-α和3-NT均與HbA1c呈正相關；回歸分析顯示，HOMA-IR、AHI、LSpO2和TST90是影響血清TNF-α和3-NT水平的危險因素，AHI、LSpO2和TST90是影響血清IL-6水平的危險因素。結論 合并OSAHS的2型糖尿病患者血清TNF-α、IL-6和3-NT水平顯著升高，改善OSAHS患者通氣狀況可能有助于減緩2型糖尿病的發生及進展。

【關鍵詞】OSAHS；2型糖尿病；TNF-α；IL-6；3-NT

【中圖分類號】R766；R587.1 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.04..04

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea syndrome，OSAHS）作為具有較大危害的常見呼吸系統疾病，患者夜間睡眠中反復出現上氣道完全或不完全阻塞而導致通氣受阻引發低氧血癥、高碳酸血癥等，從而引發一系列病理生理改變，甚至導致患者夜間猝死。有研究指出[1]，OSAHS人群中2型糖尿病患病率顯著高于正常人群。OSAHS具體發病機制尚未研究情況，考慮到OSAHS過程中反復出現缺氧-常氧狀態會引發機體氧化應激反應，而氧化應激反應會增加2型糖尿病發病風險，本研究擬對在我院住院治療的2型糖尿病患者進行分析，探討OSAHS對2型糖尿病患者血清TNF-α、IL-6和3-NT水平的影響，探討其在促進2型糖尿病發生、進展中的作用，以期為臨床干預伴OSAHS的2型糖尿病患者通氣狀況以延緩病情進展提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月～2015年4月在我院住院治療的2型糖尿病患者148例作為研究對象，其中，男81例，女67例，平均年齡（61.3±9.1）歲，所有患者均符合1999年WHO關于糖尿病診斷和分型標準，病程>6個月，排除其他類型糖尿病者、酮癥酸中毒者、甲狀腺功能亢進者、非酮癥性急癥者、急慢性感染者，以及心肝腎等重要臟器功能障礙者，腫瘤患者、免疫系統疾病者、其他可能導致應激反應的疾病者。所有患者均進行多導睡眠儀進行初篩，并根據OSAHS診斷情況將患者分為合并組和非合并組，其中，合并組62例，男37例，女25例，平均年齡（60.8±8.9）歲，非合并組86例，男44例，女42例，平均年齡（61.5±9.2）歲，同期，從體檢中心選取健康者45名作為對照組，均排除其他疾患，男25例，女20例，平均年齡（61.7±9.6）歲，三組研究對象在性別、年齡等一般情況對比，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有研究對象均行知情同意。

1.2 方法

1.2.1 多導睡眠儀監測

利用德國Emblata多導睡眠監測儀對患者連續進行7 h以上多導睡眠監測，檢查當天禁酒、禁煙、禁用咖啡、鎮靜藥、催眠藥等，檢查指標包括體位、胸腹運動、鼻氣流、AHI、LSpO2、血氧飽和度<90%的時間比例（TST90），參照2011年版OSAHS診治指南[2]對患者進行診斷。

1.2.2 標本采集及檢測

所有患者在行多導睡眠儀監測后次日晨起抽取空腹靜脈血6 mL，分裝于兩支抗凝管中。利用日本日立7600型全自動生化分析儀對空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、尿酸（UA），利用電化學發光儀對空腹胰島素（FINS）水平進行檢測，利用穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5。

取剩余血液離心后取血清，保存于-20℃冰箱，利用酶聯免疫吸附試驗（ELISA法）對血清中TNF-α、IL-6和3-NT水平進行檢測，試劑盒均購自上海拜力生物科技有限公司，所有操作均按照試劑盒說明進行。

1.3 統計學處理

利用SPSS 21.0統計分析軟件進行統計學處理，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SLD-t檢驗，TNF-α、IL-6和3-NT與其他指標相關性利用Pearson相關分析及多因素Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1 三組研究對象一般指標比較

三組研究對象性別、年齡、TC和LDL-C，差異均無統計學意義（P>0.05），合并組患者收縮壓、舒張壓、體重指數和UA均高于非合并組和對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），而非合并組與對照組，差異無統計學意義（P>0.05），合并組患者TG高于非合并組和對照組，且非合并組高于對照組，而HDL-C低于非合并組和對照組，非合并組低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組研究對象血糖、TNF-α、IL-6、3-NT和多導睡眠監測指標比較

合并組和非合并組患者FPG均高于對照組，合并組患者HbA1c、TNF-α、IL-6、3-NT均高于非合并組和對照組，且非合并組高于對照組，而HOMA-IR均低于非合并組和對照組，且非合并組低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），合并組患者AHI和TST90均高于非合并組，而LSpO2低于非合并組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 患者血清TNF-α、IL-6和3-NT水平與血糖和多導睡眠監測指標相關性

Pearson相關分析顯示，患者血清TNF-α水平與HbA1c、AHI和TST90呈正相關（r=0.173、0.475和0.522，P<0.05），而與HOMA-IR和LSpO2呈負相關（r=-0.164和-0.310，P<0.05），血清IL-6水平與AHI和TST90呈正相關（r=0.839和0.774，P<0.05），而與HOMA-IR和LSpO2呈負相關（r=-0.228和-0.534，P<0.05），血清3-NT水平與HbA1c、AHI和TST90呈正相關（r=0.166、0.880和0.832，P<0.05），而與HOMA-IR和LSpO2呈負相關（r=-0.239和-0.562，P<0.05）。

2.4 患者血清TNF-α、IL-6和3-NT水平與其他指標多因素Logistic回歸分析

分別以患者血清TNF-α、IL-6和3-NT水平為因變量，以年齡、血壓、體重指數、血脂、血糖、多導睡眠監測指標為自變量進行多因素Logistic回歸分析，在對血壓、體重指數、血脂、血糖等混雜因素進行校正后，結果顯示，HOMA-IR、AHI、LSpO2和TST90是影響血清TNF-α水平的獨立危險因素[OR=0.684、2.183、0.482和2.347，95%CI：0.168～0.863、1.497～4.068、0.114～0.726和1.675～4.837，P<0.05]；AHI、LSpO2和TST90是影響血清IL-6水平的獨立危險因素[OR=1.721、1.976、0.538，95%CI：1.275～3.157、1.225～3.268和0.153～0.751，P<0.05]，HOMA-IR、AHI、LSpO2和TST90是影響血清3-NT水平的獨立危險因素[OR=0.553、2.067、0.514和1.867，95%CI：0.194～0.887、1.254～3.094、0.114～0.735和1.188～3.537，P<0.05]。

3 討 論

OSAHS作為呼吸系統慢性阻塞性疾病，病情遷延進展，病因復雜多樣，其中，肥胖尤其是中心性肥胖是其重要致病因素，有研究指出，肥胖人群中OSAHS發病率高達40%～50%，而OSAHS患者中約有60%～70%有中心性肥胖。本研究顯示，合并組患者體重指數、TG高于非合并組和對照組，而HDL-C低于非合并組和對照組，說明合并OSAHS的2型糖尿病患者出現超重或肥胖，以及血脂代謝異常的比例高于非合并者及健康對照組。亦有研究指出[3]，OSAHS雖表現出呼吸系統疾病癥狀，但可能與機體多種代謝紊亂有關，與代謝綜合征多種表現密切相關。OSAHS可使患者發生代謝綜合征的風險顯著提高，本研究中除發現合并OSAHS的2型糖尿病患者超重或肥胖及血脂代謝異常高于非合并組及對照組外，收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c均高于非合并組和對照組，而HOMA-IR均低于非合并組和對照組，說明合并OSAHS的2型糖尿病患者亦出現血壓、血糖升高，出現胰島素抵抗，與田改生等[4]研究結論相同。

目前，OSAHS引發胰島素抵抗及血糖代謝異常的具體機制尚未研究清楚，OSAHS患者長期低通氣導致氧化應激、炎癥反應可能是導致胰島素抵抗、血糖代謝異常的因素。TNF-α、IL-6是由巨噬細胞、單核細胞產生的炎癥因子，是機體重要的免疫及炎癥反應調節因子，在炎癥反應時，IL-6水平顯著升高，可促進胰島炎癥反應而破壞β細胞，使胰島功能降低，TNF-α則可通過感染胰島素生物信號傳導、減少胰島素受體數目、直接作用于胰島

β細胞等多種途徑導致胰島素抵抗，引發2型糖尿病的發生，本研究顯示，合并組患者HbA1c、TNF-α、IL-6分別為（9.3±1.9）%、（2.85±0.49）ng/mL和（15.77±1.26）ng/L，高于非合并組和對照組，且非合并組高于對照組，而HOMA-IR為（1.17±0.63），均低于非合并組和對照組，且非合并組低于對照組，孟丹等[5]研究結果顯示，合并OSAHS的2型糖尿病患者血清TNF-α和IL-6分別為（115.3±20.1）ng/L和（22.2±4.0）ng/L，略高于本研究結果，說明合并OSAHS可進一步加劇機體炎癥反應，Pearson相關分析顯示，2型糖尿病患者血清TNF-α水平與HbA1c、AHI和TST90呈正相關，而與HOMA-IR和LSpO2呈負相關，血清IL-6水平與AHI和TST90呈正相關，而與HOMA-IR和LSpO2呈負相關，與朱宏霞的[6]研究結論相同，說明OSAHS與機體炎癥反應密切相關，而炎癥反應又增加了胰島素抵抗、糖代謝異常的風險，多因素Logistic回歸分析亦顯示，在對血壓、體重指數、血脂、血糖等混雜因素進行校正后，結果顯示，HOMA-IR、AHI、LSpO2和TST90是影響血清TNF-α水平的獨立危險因素，AHI、LSpO2和TST90是影響血清IL-6水平的獨立危險因素，提示OSAHS引發的慢性炎癥反應可能是導致2型糖尿病風險增加的因素。3-NT作為氧化應激、硝基化應激的生物學指標，可作為預測糖尿病患者發生血管并發癥的指標，在糖尿病發病及并發癥發生中發揮重要作用。本研究顯示，合并組患者3-NT為（409.6±3.3）nmol/L，均高于非合并組和對照組，且非合并組高于對照組，姜海燕等[7]，研究發現合并OSAHS的2型糖尿病血清3-NT為（412.8±1.9）nmol/L，與本研究無差異，說明合并OSAHS的糖尿病患者機體發生氧化應激反應，進一步分析發現，血清3-NT水平與HbA1c、AHI和TST90呈正相關，而與HOMA-IR和LSpO2呈負相關，HOMA-IR、AHI、LSpO2和TST90是影響血清3-NT水平的獨立危險因素，說明OSAHS與3-NT水平升高密切相關，提示OSAHS可能通過引發機體氧化應激反應而促進胰島素抵抗、血糖代謝異常的發生。

綜上所述，OSAHS可進一步加劇機體氧化應激及炎癥反應，從而導致胰島素抵抗、血糖代謝紊亂的發生，在糖尿病發生及進展過程中發揮重要作用，因此，對合并OSAHS的2型糖尿病患者應積極改善夜間通氣狀況以減少缺氧所致氧化應激及炎癥反應，從而延緩糖尿病病程進展，減少并發癥的發生。

參考文獻

[1] 薛 嬋，王菡僑.睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與2型糖尿病[J].中華糖尿病雜志，2015，7（5）：328-330.

[2] 中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2012，35（1）：9-12.

[3] 王永濱，吳 靜，沈景昊，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與代謝綜合征關系薈萃分析[J].臨床肺科雜志，2014，19（10）：1758-1760.

[4] 田改生，馮玲玲.老年高血壓、糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者動脈硬化危險因素的探討[J].中華全科醫師雜志，2015，14（5）：362-365.

[5] 孟 丹，徐傳藩，陳培生，等.合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的2型糖尿病患者的炎性因子變化情況分析[J].國際呼吸雜志，2015，35（13）：984-987.

[6] 朱宏霞，王鎮山，薛 欣，等.糖尿病并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與TNF-α、PAl的相關性研究[J].中華內分泌代謝雜志，2013，29（8）：679-682.

[7] 姜海燕，蔣曉紅，華 飛，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對2型糖尿病患者血清3-硝基酪氨酸水平及胰島素抵抗的影響[J].中華糖尿病雜志，2015，7（5）：285-290.

本文編輯：徐 陌