非酒精性脂肪肝患者新發2型糖尿病的影響因素分析

王海軍 王煒城 高喜玲

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非酒精性脂肪肝患者新發2型糖尿病的影響因素分析

王海軍 王煒城 高喜玲

目的 探討非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者新發2型糖尿病(T2DM)的影響因素。方法 選擇1280例于2009年在我院參加體檢職工的臨床資料作為研究隊列，按照其B超診斷結果及基線飲酒調查分為觀察組和對照組，其中觀察組580例，對照組700例。隨訪3年，以T2DM的首次診斷時間作為隨訪結束時間，對新發T2DM的累積發病率和影響因素分別進行計算和分析。結果 ①觀察組新發T2DM發病率明顯比對照組高，差異具有統計學意義(χ2=85.156，P<0.001)；②性別、年齡、體質量指數、DP、SP、NAFLD、ALT以及甘油三酯均是T2DM發生的影響因素；NAFLD可提高新發T2DM發病率，RR(95%CI)為4.413(2.811～7.218)；③新發T2DM的發生與NAFLD有緊密聯系，RR(95%CI)為3.281(2.169～4961)。結論 NAFLD會提高T2DM的發病率，及時治療NAFLD可有效避免T2DM的發生，因此成年人應該加以重視NAFLD，積極配合治療。

非酒精性脂肪肝；2型糖尿??；發病率；影響因素；隊列研究

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一種主要由于患者酗酒和其他明確肝損傷因素引發的慢性肝臟疾病，主要病例表現為肝臟脂肪積聚，是代謝綜合征在肝臟的體現[1]。隨著社會經濟的發展，我國NAFLD的發病率呈持續走高趨勢，發達地區如廣州、香港和上海等成人NAFLD的發病率可高達約16%，在我國越來越得到重視。國外前瞻性研究顯示，NAFLD與T2DM的發病率緊密相關，NAFLD可明顯提高T2DM的發病率，是其發病率持續提高的主要原因之一[2-4]。本研究為探討我國成人NAFLD與T2DM的相互關系，選擇1280例于2009年在我院參加體檢職工的臨床資料進行前瞻性隊列研究，結果報道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇2009年在我院集體體檢職工的12家單位，采用整群抽樣方法隨機抽取2426例體檢者，基線調查后排除糖尿病史、新發糖尿病及基礎資料不完整患者，余下1280例作為研究對象。將NAFLD患者歸入觀察組，共580例；無NAFLD歸入對照組，共700例。本研究中觀察組患者均根據《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》對于脂肪肝的B超診斷標準診斷為NAFLD，患者均≥18歲。排除原則：①飲酒折合乙醇量大于140 g/周者，其中女性大于70 g/周；②患有其他可導致脂肪肝的特定疾病，如原發性肝癌、藥物性肝病、肝硬化、肝豆狀核變性、病毒性肝炎及自身免疫性肝病等。由2位有經驗的醫師共同完成B超檢查的診斷。本研究經醫院醫學倫理委員會一致通過，參與的患者均簽署知情同意書。

二、方法

兩組研究對象均在2009年進行基線調查，包括①患者基礎資料：性別、年齡、學歷、家庭人均收入等；②有無糖尿病史、家族糖尿病史、既往病史、煙酒史和身體活動情況等；③生化體檢資料：體重、身高、舒張壓(DP)、收縮壓(SP)、膽固醇、空腹血糖(FPG)、甘油三脂、ALT、尿酸、低密度脂蛋白(LDL)、肌酐等，生化檢測試劑均由上海酶聯生物科技有限公司提供；④心電圖和B超檢查。以2009年基線調查時間作為起點對兩組人員進行連續3年的隨訪,以T2DM首次診斷時間作為隨訪終點。若研究對象在隨訪中出現FBG≥7.0 mmol/L，給予口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)檢查。新發T2DM診斷標準：無糖尿病史，且餐后血糖(PPG)≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L，無其他代謝性疾病史。 糖尿病診斷標準為典型癥狀“三多一少”，即多尿、多飲、多食和消瘦。隨機血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)或FPG≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)或OGTT中 2HPG≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。癥狀不典型者，需另1天再次證實。

三、統計學分析

所有數據錄入SPSS 18.0軟件，數值變量資料符合正態分布采用正態檢驗，t檢驗對數值變量資料進行組間比較，卡方檢驗對分類變量資料進行比較。累積發病率計數和組間比較采用Kaplan-Meier檢驗，Cox比例風險模型進行單因素和多因素的相關性回歸分析。以對照組作為對照，對觀察組的T2DM風險比(RR)和95%置信區間(95%CI)進行計算。若P<0.05，則差異具有統計學意義。

結 果

一、兩組研究對象基線資料對比

隨訪期間失訪人員108例，共1280例完成隊列研究，有NAFLD的歸入觀察組共580例，無NAFLD的歸入對照組共700例，隨訪率為92.99%。觀察組中性別、年齡、體質指數、FPG、DP、SP、膽固醇、肌酐、ALT、甘油三酯及尿酸均明顯高于對照組，差異具有統計學意義(均P<0.001)，如表1所示。

表1 兩組研究對象基線資料比較(±s)

二、兩組研究對象隨訪期間新發T2DM例數和累積發病率的對比

運用Kaplan-Meier分析，1280例研究對象在3年的隨訪期間，有102例新發T2DM患者，累積發病率為7.97%。觀察組中新發T2DM有99例，累積發病率為17.07%；對照組中新發T2DM有3例，累積發病率為4.29%。觀察組新發T2DM發病率明顯比對照組高，差異具有統計學意義(χ2=85.156，P<0.001)，如圖1所示。

三、3年隨訪期間T2DM發生的單因素Cox回歸分析

3年隨訪期間T2DM累積發病率單因素分析中，性別、年齡、體質量指數、DP、SP、NAFLD、ALT及甘油三酯均是T2DM發生的影響因素，如表2所示。觀察組相較于對照組，NAFLD可提高新發T2DM發病率，RR(95%CI)為4.413(2.811～7.218)。

圖1 兩組研究對象隨訪期間新發T2DM例數和累積發病率的對比

四、3年隨訪期間T2DM發生的多因素分析

經過Cox比例風險模型對性別、年齡、體質量指數、DP、甘油三酯以及ALT進行調解后，新發T2DM的發生仍與NAFLD有緊密關系，RR(95%CI)為3.281(2.169～4961)。如表3所示。

表2 3年隨訪中T2DM發生的單因素因素分析(Cox回歸分析)

表3 3年隨訪期間T2DM發生的多因素Cox回歸分析

討 論

NAFLD屬于代謝應激性的肝臟損傷，與遺傳易感及胰島素抵抗有緊密的關系[6]。NAFLD的病理學改變類似于酒精性肝病，但患者無酗酒或過量飲酒史，尤其在21世紀引起了全球的重點關注。

NAFLD常與T2DM合并發生，胰島素抵抗是共同發病機制，胰島素抵抗相關基因及其產物均與NAFLD和T2DM相關[7]。有文獻表明[8]，NAFLD可作為前期糖尿病的預測因子，其中發生糖尿病或糖代謝異常的風險顯著高于正常人群。本研究中，3年隨訪期間共有102例新發T2DM患者，累積發病率為7.97%。其中觀察組(NAFLD患者)中新發T2DM有99例，累積發病率為17.07%；對照組中新發T2DM有3例，累積發病率為4.29%。觀察組新發T2DM發病率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=85.156，P<0.001)。經過Cox比例風險模型對性別、年齡、體質指數、DP、SP、甘油三酯及ALT進行調解后，新發T2DM的發生仍與NAFLD緊密關系，RR(95%CI)為3.281(2.169～4961)。提示NAFLD是T2DM的高危因素，符合國外的研究結果[9-11]。故NAFLD患者應歸類于T2DM的預防依據中，給予特別關注。

血糖調節及糖原的儲存主要在肝臟中進行，同時肝臟也是胰島素及許多升血糖激素的主要代謝器官[2]。NAFLD引發T2DM可能是由于肝細胞發生脂肪變性，從而損害了細胞膜和細胞器的正常功能：①損害了肝細胞對胰島素和其他升血糖激素的代謝能力；②使血糖的空間減少，并降低其調節血糖的能力，導致高血糖和高胰島素血癥，從而引發肝臟的胰島素抵抗，使β細胞遭到損害，最終引發T2DM。

去除NAFLD某些病因后可達到治愈效果，但當患者發生T2DM，尤其是β細胞出現功能衰竭后，可引發許多并發癥，加大了NAFLD的治愈難度，而目前尚無T2DM的有效治愈方法。本研究發現，觀察組即NAFLD患者發生T2DM的風險遠高于正常群體，通過治療使患者肝內脂肪堆積控制在正常范圍內，降低NAFLD發病率，提高肝臟的激素代謝能力和血糖調節能力，可能達到預防T2DM的作用，降低發病率。

許多研究結果顯示[12-14]，T2DM的危險因素主要包括，①遺傳傾向、家族史、年齡及種族等不可變因素；②高血壓、飲食不當、肥胖、缺乏鍛煉和血脂異常等可變因素。對于NAFLD患者，應及早常規T2DM檢查，及時發現患者是否有T2DM或糖代謝異常，早發現早治療，預防T2DM發生。

B超以經濟、快捷、方便等特點，成為目前NAFLD臨床診斷的常用方法，通過B超檢查，可有效檢測NAFLD早期發生，利于對NAFLD的早期干預和治療，預防T2DM的發生，符合我國國情。肝組織活檢及CT檢測因不適用于人群篩查，故臨床上使用不廣泛。

[1] 張力.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者生化指標特征及胰島素抵抗分析.實用臨床醫藥雜志,2013,17:9-11.

[2] 李衛東,傅坤發,連燕舒，等.非酒精性脂肪肝與新發2型糖尿病關系的隊列研究.中華肝臟病雜志,2015,23:675-679.

[3] Alkhatatbeh MJ, Lincz LF, Thorne RF. Low simvastatin concentrations reduce oleic acid-induced steatosis in HepG2 cells: An in vitro model of non-alcoholic fatty liver disease. Exp Ther Med, 2016, 11: 1487-1492.

[4] 楊偉,李耘,馮明,等.老年2型糖尿病伴原發性非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗與血清抵抗素關系.疑難病雜志,2013,12:308-309.

[5] Choi JH, Rhee EJ, Bae JC, et al. Increased risk of type 2 diabetes in subjects with both elevated liver enzymes and ultrasonographically diagnosed nonalcoholic fatty liver disease: A 4-year longitudinal study.Arch Med Res,2013,44:115-120.

[6] Flechtner-Mors M, George SN, Oeztuerk S, et al. Association of adiponectin with hepatic steatosis: a study of 1,349 subjects in a random population sample.BMC Res Notes， 2014, 7: 207.

[7] 高鑫,王杉杉.重視非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的關系研究.中華肝臟病雜志,2014,22:161-164.

[8] 李衛東,傅坤發,連燕舒,等.成人非酒精性脂肪肝與2型糖尿病發病關系的前瞻性隊列研究.中國全科醫學,2015，18: 3426-3429.

[9] Doycheva I, Loomba R. Effect of metformin on ballooning degeneration in nonalcoholic steatohepatitis (NASH): When to use metformin in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).Adv Ther,2014,31: 30-43.

[10] Sima A, Timar R, Vlad A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a frequent condition in type 2 diabetic patients..Wien Klin Wochenschr, 2014, 126: 335-340.

[11] Yau H, Rivera K, Lomonaak, et al. The future of thiazolidinedione therapy in the management of type 2 diabetes mellitus.Curr Diab Rep, 2013,13: 329-341.

[12] Li WD, Fu KF, Li GM, et al. Comparison of effects of obesity and non-alcoholic fatty liver disease on incidence of type 2 diabetes mellitus. World J Gastroenterol, 2015, 21: 9607-9613.

[13] Nakahara T, Hyogo H, Yoneda M, et al. Type 2 diabetes mellitus is associated with the fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease in a large retrospective cohort of Japanese patients. J Gastroenterol, 2014, 49: 1477-1484.

[14] 王慧慧,閆曉光,馬佳妮, 等.新診斷2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血漿內脂素及視黃醇結合蛋白4的表達水平及其與胰島素抵抗的關系.中國醫藥導報,2015,12: 98-101.

(本文編輯：易玲)

716000 陜西省延安市人民醫院

2016-04-30)