恩替卡韋、拉米夫定治療乙型重型肝炎的療效和安全性

李鑫 王壽明 王敏 張馨 董源 何長倫 耿家寶

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·臨床與基礎研究·

恩替卡韋、拉米夫定治療乙型重型肝炎的療效和安全性

李鑫 王壽明 王敏 張馨 董源 何長倫 耿家寶

目的 評估恩替卡韋、拉米夫定治療HBV相關重型肝炎的療效和安全性。方法 選擇2010年1月1日至2015年12月31日在本科住院治療HBV相關慢加亞急性肝衰竭患者157例，分3組，恩替卡韋組52例，拉米夫定組55例，對照組50例。3組患者均接受內科綜合治療，恩替卡韋、拉米夫定組分別口服恩替卡韋、拉米夫定抗病毒治療。觀察指標包括：24周生存率，12周HBV DNA轉陰率、肝功能、凝血酶原活動度(PTA)變化，住院時間，腹水、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征、自發性腹膜炎等并發癥的發生率。結果 恩替卡韋、拉米夫定組患者的24周生存率分別為69.2%(36/52)、72.7%(40/55)，高于對照組56%(28/50)(P均<0.05)。治療12周，恩替卡韋、拉米夫定組較對照組患者的TBil、ALT、AST均顯著下降(P均<0.05)、PTA顯著升高(P<0.05)；HBV DNA的轉陰率分別為88.5%(46/52)、85.5%(47/55)，高于對照組10%(5/50)(P均<0.05)。恩替卡韋、拉米夫定組肝性腦病、肝腎綜合征、腹水發生率均低于對照組(P均<0.05)，平均住院時間分別為(85±48.6) d、(79±44.3) d，低于對照組(124.3±58.5) d(P均<0.05)。結論 恩替卡韋、拉米夫定可提高乙型重型肝炎患者的生存率、減少并發癥、縮短住院時間，安全性良好。

乙型重型肝炎；恩替卡韋；拉米夫定；抗病毒治療；生存率

肝衰竭又稱重型肝炎，是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，主要臨床表現為凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等。全球約2.4億人曾感染HBV[1]，我國的慢性HBV感染者約9300萬[2]，HBV感染是引起肝衰竭的首要病因，也是最常見的肝臟死亡原因[3]。HBV感染導致的重型肝炎常發生在慢性HBV感染的基礎上，臨床上主要表現為慢加亞急性肝衰竭，也有少部分患者表現為慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。近些年，隨著抗病毒藥物的使用，HBV相關肝衰竭發生率呈減少趨勢。但由于部分患者早期就診意識不足、不規范停用抗病毒藥，HBV相關肝衰竭仍時有發生。對于HBV相關肝衰竭，內科尚無特效藥物和治療手段，但如果能做到早診斷、早治療，并積極使用核苷(酸)類似物抗病毒，可有效減少病死率。本研究回顧性分析恩替卡韋、拉米夫定治療乙型重型肝炎的療效和安全性，現報道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇2010年1月1日至2015年12月31日在本院住院治療HBV相關慢加亞急性肝衰竭患者157例，診斷符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》的標準。分3組，恩替卡韋組52例，拉米夫定組55例，對照組50例。恩替卡韋組男性35例，女性17例，年齡20～56歲，平均年齡(39±12.3)歲；拉米夫定組男性40例，女性15例，年齡22～54歲，平均年齡(35±10.4)歲；對照組男性32例，女性18例，年齡19～59歲，平均年齡(37±16.8)歲。3組患者一般資料和臨床資料(生化、HBV DNA、HBV-M、凝血常規、血常規等)比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

排除標準：其他病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、藥物性肝損害、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病、惡性腫瘤等，存在嚴重的心、腦、肺、腎等器官疾病的患者。

二、 治療方法

3組患者均給予內科綜合治療，具體包括臥床休息，補充白蛋白、血漿、維生素等，同時給予保肝治療。恩替卡韋組給予恩替卡韋(江蘇正大天晴制藥有限公司) 0.5 mg 口服 1/d；拉米夫定組給予拉米夫定(英國葛蘭素史克制藥有限公司) 100 mg 口服 1/d。

三、觀察指標

24周生存率，12周HBV DNA轉陰率、肝功能、PTA變化，平均住院時間，肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、自發性腹膜炎、消化道出血等并發癥的發生率。

四、 統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件，計數資料比較采用卡方檢驗，計量資料比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、治療24周患者生存率比較

治療24周后，恩替卡韋組、拉米夫定組、對照組患者的生存率分別為69.2%(36/52)、72.7%(40/55)、56%(28/50)。恩替卡韋組與拉米夫定組患者的生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者的生存率與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。

二、肝功能指標和PTA比較

3組患者的肝功能部分指標、PTA結果見表1。治療12周，恩替卡韋組、拉米夫定組與對照組相比，TBil、ALT、AST指標顯著下降(P<0.05)、PTA顯著升高(P<0.05)；恩替卡韋、拉米夫定組兩組患者之間肝功能指標、PTA比較差異無統計學意義(P>0.05)。

三、治療12周，HBV DNA的轉陰率比較

治療12周，恩替卡韋組、拉米夫定組、對照組HBV DNA的轉陰率分別為88.5%(46/52)、85.5%(47/55)、10%(5/50)。兩組患者的HBV DNA轉陰率差異無統計學意義(P>0.05)，但均顯著高于對照組(P<0.05)。

四、住院期間并發癥比較

住院期間，3組患者并發癥的發生情況見表2。恩替卡韋組與拉米夫定組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 3組患者肝功能指標、PTA比較

注： a為P<0.05，與對照組比較

表2 3組患者并發癥發生率比較

注： a為P<0.05，與對照組比較

五、住院時間比較

3組患者平均住院時間比較見表3，恩替卡韋組與拉米夫定組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 3組患者住院時間比較

注：a為P<0.05，與對照組比較

討 論

乙型重型肝炎的發病機制復雜，預后極差，肝移植是最為合適的治療方案，但因費用昂貴、供肝缺乏、移植后排斥反應等諸多原因，限制了在臨床中的應用。HBV可激發機體免疫反應，進而造成肝細胞壞死，在乙型重型肝炎的發病過程中發揮關鍵作用?？共《局委熆梢砸种撇《緩椭?，減少靶抗原HBcAg的表達，減輕細胞毒性T細胞對肝細胞的攻擊，緩解肝臟炎癥[4]。HBV相關肝衰竭常存在不同程度的病毒復制，我國肝衰竭診治指南建議選用強效、快速、低耐藥的核苷(酸)類似物抗病毒。采取積極有效的抗病毒治療，可有效減少HBV相關重型肝炎患者的病死率。國外的相關研究表明，服用核苷(酸)類似物抗病毒治療可有效提高患者的生存率[5-6]。

薈萃分析表明，765例HBV相關肝衰竭患者服用核苷(酸)類似物后，血清HBV DNA水平顯著降低，短期生存率明顯提高，拉米夫定、恩替卡韋在改善患者短期生存率方面效果相似[7]。相關的研究表明，拉米夫定和恩替卡韋不僅可以提高乙型重型肝炎患者的生存率，且治療過程安全性良好；與拉米夫定相比，恩替卡韋能夠更快降低HBV DNA水平，但是兩種藥物在改善患者病死率方面無顯著差異[8-9]。本研究對107例HBV相關慢加亞急性肝衰竭患者分別給與恩替卡韋、拉米夫定抗病毒治療，并同時給予保肝、退黃及積極對癥支持治療，結果表明，治療12周兩組患者的肝功能指標和凝血常規較對照組明顯改善(P<0.05)，但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者24周生存率分別為69.2%、72.7%，顯著高于對照組(56%)(P<0.05)，且抗病毒治療過程無明顯不良反應發生，這與以往報道一致。

拉米夫定是最早應用于臨床的核苷類似物，能抑制DNA合成和HBV逆轉錄酶活性，迅速降低病毒載量，且安全性較好，主要缺點為長期服用耐藥率較高[8, 10]。恩替卡韋是脫氧鳥苷的類似物，其耐藥基因屏障高，初治患者治療5年的累積耐藥率約為1.2%[11]。本研究中恩替卡韋和拉米夫定治療12周時HBV DNA轉陰率分別為88.5%、85.5%，兩組之間無明顯差異，但均顯著高于對照組(10%)，差異有統計學意義(P<0.05)。雖然拉米夫定費用較低，短期抗病毒作用效果和恩替卡韋無顯著差異，但長期服用耐藥率較高，服用4年耐藥率可高達66%[12]，一旦發生耐藥，可再次導致嚴重肝損害，因此應盡量避免長期服用。由于安全性較好，考慮作為乙型重型肝炎患者的過渡治療，待肝功能恢復正常、病情穩定后，可考慮換用恩替卡韋、替諾福韋等耐藥率低的藥物。

重型肝炎的常見并發癥包括肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、自發性腹膜炎、消化道出血等，并發癥增加了臨床治療的難度和患者的死亡風險。尤其是肝性腦病、肝腎綜合征，一旦出現，往往提示預后不佳。本研究的結果表明，對HBV相關重型肝炎患者積極抗病毒治療，可減少肝性腦病、肝腎綜合征、腹水等并發癥的發生，但3組患者自發性腹膜炎、消化道出血發生率差異無統計學意義(P>0.05)。由于本研究入組病例數較少，抗病毒治療能否減少自發性腹膜炎、消化道出血的發生，有待進一步研究證實。

在住院時間方面，恩替卡韋、拉米夫定組的平均住院時間分別為(124.3±58.5) d、(85±48.6) d，兩組之間差異無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，兩組平均住院時間明顯減少(P<0.05)，可有效減輕患者的經濟負擔。

總之，本研究結果表明，恩替卡韋、拉米夫定可有效抑制乙型重型肝炎患者機體內HBV的復制，促進肝功能恢復，減少肝性腦病、肝腎綜合征、腹水等相關并發癥的發生，提高患者生存率，縮短住院時間，安全性較好。在臨床工作中，對有用藥指征的HBV相關重型肝炎患者，應積極使用，以期獲得更多收益。

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(本文編輯：易玲)

210002 南京中醫藥大學附屬八一醫院全軍肝病中心

耿家寶，Email: gengjiabao666@126.com

2016-02-14)