血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態(tài)的性能評價

張占卿 陸偉 丁榮蓉 翁齊鋮 張智勇 王雁冰 周新蘭 黃丹 李秀芬

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·論 著·

血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態(tài)的性能評價

張占卿 陸偉 丁榮蓉 翁齊鋮 張智勇 王雁冰 周新蘭 黃丹 李秀芬

目的 評價血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態(tài)的性能。方法 將324例HBeAg陽性和255例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者隨機分為3組匹配的訓練集和驗證集。血清HBsAg和HBcrAg分別采用Abbott Architect I2000和Fujirebio Lumipulse G1200全自動化學發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測，血清HBV DNA采用Bio-Rad Icycler熒光定量PCR儀檢測。肝組織病理學診斷采用Scheuer評分系統(tǒng)，其中病理學分級包括G0～G4五級，分期包括S0～S4五期。結(jié)果 無論HBeAg陽性或陰性患者，3個訓練集與3個匹配的驗證集性別比例和平均年齡、病理學分級和分期構(gòu)成比之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測全集病理學分級≥G3和分期≥S4的ROC曲線下面積最大；參照預測3個訓練集病理學分級≥G3和分期≥S4的最佳截斷值，血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測3個匹配的驗證集病理學分級≥G3和分期≥S4的靈敏度極差分別為37%和9%、30%和16%、17%和14%，特異度極差分別為12%和5%、13%和3%、15%和6%。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg、HBV DNA預測全集病理學分級≥G2和分期≥S2的ROC曲線下面積最大；參照預測3個訓練集病理學分級≥G2和分期≥S2的最佳截斷值，血清HBcrAg、HBV DNA預測3個匹配的驗證集病理學分級≥G2和分期≥S2的靈敏度極差分別為11%和20%、46%和19%，特異度極差分別為15%和2%、38%和16%。結(jié)論 HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA可預測的最佳病理狀態(tài)為病理學分級≥G3和分期≥S4，其預測理學分期≥S4的穩(wěn)定性高于預測病理學分級≥G3；HBeAg陰性患者，血清HBcrAg和HBV DNA可預測的最佳病理狀態(tài)為病理學分級≥G2和分期≥S2，血清HBcrAg預測病理學分級≥G2和分期≥S2的穩(wěn)定性高于HBV DNA。

乙型肝炎表面抗原；乙型肝炎核心相關(guān)抗原；乙型肝炎病毒DNA；肝組織；病理學；無創(chuàng)診斷

10余年來，雖然慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)肝組織病理狀態(tài)的無創(chuàng)指標和模型研究已取得許多進展[1-5]，但仍不能滿足讓患者避免有創(chuàng)檢查的需求[6-9]。CHB肝組織病理狀態(tài)是機體針對乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)免疫應答效應的集中表現(xiàn)，因此，血清免疫學指標和病毒學標記物的數(shù)量變化在一定程度上能夠反映CHB患者肝組織病理狀態(tài)。近年來，血清HBsAg、乙型肝炎核心相關(guān)抗原(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg)和HBV DNA預測CHB肝組織病理狀態(tài)的價值已經(jīng)被探討[10-18]，但其預測肝組織病理狀態(tài)的性能很少被評價。本研究根據(jù)324例HBeAg陽性和255例HBeAg陰性CHB患者血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA定量檢測的結(jié)果，采用K-折交叉驗證法，評價其預測肝組織病理狀態(tài)的性能。

資料和方法

一、研究對象

2012年8月至2015年7月上海市(復旦大學附屬)公共衛(wèi)生臨床中心初治CHB患者579例，診斷符合2015年中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》中的標準[6]。HBeAg陽性患者中，男204例，女120例，年齡14～72歲，平均(34.9±10.5)歲；HBeAg陰性患者中，男164例，女91例，年齡17～78歲，平均(43.0±12.0)歲。排除合并其他病毒性肝炎、藥物性肝病、遺傳性肝病、血吸蟲性肝病以及自身免疫性疾病、內(nèi)分泌與代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病，接受干擾素-α、核苷(酸)類、甾體激素類和甘草酸類藥物治療的患者。HBeAg陽性和陰性患者均被隨機劃分為A、B、C三個樣本集；其中，A+B+C謂之全集，A+B、B+C、A+C分別謂之訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT，C、A、B分別謂之驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV。本研究得到了上海市(復旦大學附屬)公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會的批準，研究過程遵循赫爾辛基宣言。

二、病理學診斷

所有患者在接受肝活檢前常規(guī)簽署知情同意書。肝組織活檢采用1秒鐘經(jīng)皮肝穿刺法。標本采集后立即冰凍送檢。肝組織置塑料包埋盒中，中性甲醛固定、梯度乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟浸入和包埋、切片，蘇木素-伊紅染色和網(wǎng)狀纖維染色。肝組織標本的質(zhì)量評價和肝組織病理學診斷由1名有經(jīng)驗的病理學醫(yī)師獨立完成。肝組織病理學診斷采用Scheuer評分系統(tǒng)[19]，其中肝組織病理學分級包括G0、G1、G2、G3、G4五級，分期包括S0、S1、S2、S3、S4五期。

三、血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA檢測

所有患者于肝穿刺前后1周內(nèi)早晨空腹采集靜脈血，分離血清。血清HBsAg和HBeAg采用化學發(fā)光微粒子免疫法和Abbott Architect I2000全自動化學發(fā)光免疫系統(tǒng)及其配套試劑檢測，正常參考值分別為<0.05 IU/mL和<1.0 S/CO；其中HBsAg檢測上限為250 IU/mL，如超過檢測上限，則血清作500倍稀釋后重新檢測。血清HBcrAg采用化學發(fā)光酶免疫法和Fujirebio Lumipulse G1200全自動化學發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測，試劑由Fujirebio株式會社提供，批準文號：SAX5031(日本)，正常參考值為<1.000 kU/mL；檢測上限為10 000 kU/mL，如超過檢測上限，則血清作50倍稀釋后重新檢測。血清HBV DNA采用Bio-Rad Icycler熒光定量PCR儀檢測，試劑購自深圳匹基生物工程有限公司，檢測范圍5×102～5×107IU/mL。

四、統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析采用Medcalc 15.1軟件。訓練集與驗證集患者性別比例、肝組織病理學分級和分期構(gòu)成比之間的差異比較采用χ2檢驗，平均年齡之間的差異比較采用兩獨立樣本t檢驗；血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA與肝組織病理學分級和分期的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析；全集血清HBsAg與HBcrAg、HBcrAg與HBV DNA、HBV DNA與HBsAg預測肝組織相同病理狀態(tài)ROC曲線下面積之間的比較采用兩配對樣本Delong非參數(shù)檢驗；血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測肝組織不同病理狀態(tài)的性能評價采用K-折交叉驗證法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、訓練集與驗證集患者性別比例和平均年齡、肝組織病理學分級和分期構(gòu)成比之間的差異

無論HBeAg陽性或陰性患者，訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT分別與驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV性別比例和平均年齡之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，肝組織病理學分級和分期構(gòu)成比之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1～2。

二、血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA與肝組織病理學分級和分期的相關(guān)性

HBeAg陽性患者，血清HBsAg與病理學分級和分期均呈顯著負相關(guān)(rs=-0.346，P=0.000和rs=-0.403，P=0.000)；HBcrAg與病理學分級和分期均呈顯著負相關(guān)(rs=-0.244，P=0.000和rs=-0.316，P=0.000)；HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著負相關(guān)(rs=-0.177，P=0.001和rs=-0.281，P=0.001)。見圖1A～B。其中，訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT和驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV HBsAg與病理學分級和分期均呈顯著負相關(guān)(P<0.01)；訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT和驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV HBcrAg與病理學分級和分期均呈顯著負相關(guān)(P<0.05)；訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著負相關(guān)(P均<0.01)，驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV HBV DNA分別與病理學分級和分期無顯著相關(guān)性(P>0.05)和呈著負相關(guān)(P<0.01)。見表3。

表1 HBeAg陽性患者訓練集與驗證集性別比例和平均年齡、病理學分級和分期構(gòu)成比之間的比較(例)

表2 HBeAg陰性患者訓練集與驗證集性別比例和平均年齡、病理學分級和分期構(gòu)成比之間的比較

注：血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA測量單位分別為log10 IU/mL、log10 kU/mL和log10 IU/mL

樣本集例數(shù)HBsAg病理學分級rsP值病理學分期rsP值HBcrAg病理學分級rsP值病理學分期rsP值HBVDNA病理學分級rsP值病理學分期rsP值ⅠT208-0.3040.000-0.3750.000-0.2770.000-0.3650.000-0.1800.009-0.2910.000ⅠV116-0.4170.000-0.4550.000-0.1930.038-0.2310.013-0.1780.056-0.2720.003ⅡT220-0.3310.000-0.3740.000-0.2170.001-0.2600.000-0.1750.009-0.2750.000ⅡV104-0.3700.000-0.4720.000-0.2990.002-0.4310.000-0.1830.062-0.2950.002ⅢT220-0.3980.000-0.4580.000-0.2430.000-0.3280.000-0.1780.008-0.2800.000ⅢV104-0.2350.016-0.2740.005-0.2600.008-0.3100.001-0.1770.073-0.2890.003

HBeAg陰性患者，血清HBsAg與病理學分級和分期均無顯著相關(guān)性(rs=-0.078，P=0.216和rs=-0.033，P=0.604)；HBcrAg與病理學分級和分期均呈顯著正相關(guān)(rs=0.383，P=0.000和rs=0.400，P=0.000)；HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著正相關(guān)(rs=0.320，P=0.000和rs=0.288，P=0.000)。見圖1C～D。其中，訓練集ⅠT、ⅡT和驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV HBsAg與病理學分級和分期均無顯著相關(guān)性(均P>0.05)，訓練集ⅢT HBsAg分別與病理學分級和分期呈顯著負相關(guān)(P<0.05)和無顯著相關(guān)性(P>0.05)；訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT和驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV HBcrAg與病理學分級和分期均呈顯著正相關(guān)(均P<0.05)；訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT和驗證集ⅠV、ⅢV HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著正相關(guān)(均P<0.05)，驗證集ⅡV HBV DNA分別與病理學分級和分期呈顯著正相關(guān)(P<0.05)和無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見表4。

表4 HBeAg陰性患者訓練集和驗證集血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA與病理學分級和分期的Spearman相關(guān)系數(shù)

三、血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測肝組織不同病理狀態(tài)的ROC曲線下面積

HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測病理學分級≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3、≥S4的ROC曲線下面積均顯著大于對角參考線下面積(P<0.01)；其中，血清HBsAg預測病理學分級≥G3和分期≥S3、≥S4及HBcrAg和HBV DNA預測病理學分期≥S4的ROC曲線下面積大于0.70。血清HBsAg與HBV DNA預測病理學分級≥G3和分期≥S3、≥S4的ROC曲線下面積之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5，圖2A～B。

HBeAg陰性患者，血清HBsAg預測病理學≥S3，HBcrAg預測病理學分級≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3、≥S4，HBV DNA預測病理學分級≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3的ROC曲線下面積顯著大于對角參考線下面積(P<0.05)；其中，血清HBcrAg預測病理學分級≥G2、≥G3和分期≥S2的ROC曲線下面積大于0.70。血清HBcrAg與HBV DNA預測病理學分級≥G3和分期≥S3的ROC曲線下面積之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5，圖2C～D。

四、血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測優(yōu)選肝組織病理狀態(tài)的性能評價

HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT病理學分級≥G3的

表5 血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測不同和相同病理狀態(tài)ROC曲線下面積之間的差異

注：AUC為ROC曲線下面積；SE為標準誤。a:Z=2.180,P=0.029; b:Z=3.617,P=0.000; c:Z=3.619,P=0.000; d:Z=2.405,P=0.016; e:Z=2.632,P=0.009; f:Z=2.352,P=0.019; g:Z=3.098,P=0.002; h:Z=2.555,P=0.011; i:Z=2.100,P=0.036; j:Z=5.371,P=0.000; k:Z=3.968,P=0.000; l:Z=2.370,P=0.018; m:Z=2.298,P=0.022

圖2 血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測HBeAg陽性患者病理學分級≥G3(A)和分期≥S4(B)

中位最佳截斷值上限與預測全集病理學分級≥G3的最佳截斷值上限之差分別為0.050 log10IU/mL、0.318 log10kU/mL和0.241 log10IU/mL；血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT的最佳截斷值上限極差分別為0.423 log10IU/mL、0.371 log10kU/mL和0.241 log10IU/mL；以預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT病理學分級≥G3的最佳截斷值為標準，血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV病理學分級≥G3的靈敏度和特異度極差分別為37%和12%、30%和13%、17%和15%。血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT病理學分期≥S4的中位最佳截斷值上限與預測全集病理學分期≥S4的最佳截斷值上限之差分別為0.105 log10IU/mL、0.000 kU/mL、0.475 log10IU/mL；血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT的最佳截斷值上限極差分別為0.105 log10IU/mL、0.270 log10kU/mL、0.475 log10IU/mL；以預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT病理學分期≥S4的最佳截斷值為標準，血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV病理學分期≥S4的靈敏度和特異度極差分別為9%和5%、16%和3%、14%和6%。見表6。

HBeAg陰性患者，血清HBcrAg、HBV DNA預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT病理學分級≥G2的中位最佳截斷值下限與預測全集病理學分級≥G2的最佳截斷值下限之差均為0；血清HBcrAg、HBV DNA預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT的最佳截斷值下限極差分別為0.017 log10kU/mL和1.817 log10IU/mL；以預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT病理學分級≥G2的最佳截斷值為標準，血清HBcrAg、HBV DNA預測驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV病理學分級≥G2的靈敏度和特異度極差分別為11%和15%、46%和38%。血清HBcrAg、HBV DNA預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT病理學分期≥S2的中位最佳截斷值下限與預測全集病理學分期≥S2的最佳截斷值下限之差分別為0.020 log10kU/mL和0.082 log10IU/mL；血清HBcrAg、HBV DNA預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT的最佳截斷值下限極差分別為0.020 log10kU/mL和0.371 log10IU/mL；以預測訓練集ⅠT、ⅡT、ⅢT病理學分期≥S2的最佳截斷值為標準，血清HBcrAg、HBV DNA預測驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV病理學分期≥S2的靈敏度和特異度極差分別為20%和2%、19%和16%。見表7。

表6 HBeAg陽性患者血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測優(yōu)選病理狀態(tài)的最佳截斷值及其性能驗證[M(全距)]

注：Sen為靈敏度；Spe為特異度；+PV為陽性預測值；-PV為陰性預測值

表7 HBeAg陰性患者血清HBcrAg和HBV DNA預測優(yōu)選病理狀態(tài)的最佳截斷值及其性能驗證[M(全距)

注：Sen為靈敏度；Spe為特異度；+PV為陽性預測值；-PV為陰性預測值

討 論

預測CHB肝組織病理狀態(tài)的無創(chuàng)指標可分為兩大類：疾病特異性和病因特異性指標。其中，疾病特異性指標和基于疾病特異性指標構(gòu)建的數(shù)學模型已被廣泛研究，其部分成果已被推廣應用[6-9]；近年來，隨著商業(yè)化血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA定量檢測的逐步應用，病因特異性指標預測肝組織病理狀態(tài)的價值也逐步被研究[10-18]。但是，病因特異性指標預測肝組織病理狀態(tài)的性能尚未被廣泛驗證，整合病因特異性和疾病特異性指標構(gòu)建的數(shù)學模型也未被充分開發(fā)[20]。

本研究結(jié)果顯示，HBeAg陽性患者，全集血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著負相關(guān)；三組匹配的訓練集和驗證集中，僅驗證集ⅠV、ⅡV、ⅢV 血清HBV DNA與病理學分級無顯著相關(guān)性。HBeAg陰性患者，全集血清HBsAg與病理學分級和分期均無顯著相關(guān)性，血清HBcrAg和HBV DNA與病理學分級和分期均呈顯著正相關(guān)；三組匹配的訓練集和驗證集中，僅訓練集ⅢT HBsAg與病理學分級呈顯著負相關(guān)，驗證集ⅡV HBV DNA與病理學分期無顯著相關(guān)性。前期的研究[10-14]也有相似的結(jié)果。提示血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA對HBeAg陽性患者，血清HBcrAg和HBV DNA對HBeAg陰性患者病理學分級和分期有潛在的預測價值。

無創(chuàng)指標或模型可預測的最佳病理狀態(tài)，就炎癥活動度而言，或為顯著炎癥(Knodell HAI ≥5，METAVIR炎癥分級≥A2，Scheuer病理學分級≥G2)，或為嚴重炎癥(Knodell HAI ≥7，METAVIR炎癥分級≥A3，Scheuer病理學分級≥G3)；就纖維化程度來說，或為顯著纖維化(Ishak 纖維化評分≥2，METAVIR纖維化分級≥F2，Scheuer病理學分期≥S2)，或為嚴重纖維化(Ishak 纖維化評分≥3，METAVIR纖維化分級≥F3，Scheuer病理學分期≥S3)，或為進展期纖維化(Ishak 纖維化評分≥4，METAVIR纖維化分級≥F4，Scheuer病理學分期≥S4)。根據(jù)已發(fā)表文獻，血清HBsAg對HBeAg陽性患者肝組織病理狀態(tài)有一定的預測意義，但其可預測的最佳病理狀態(tài)存在分歧[11-14, 20-23]；血清HBV DNA對HBeAg陰性患者的肝組織病理狀態(tài)有一定的預測價值，其可預測的最佳病理狀態(tài)為顯著炎癥或顯著纖維化[11-12, 14, 18, 24-28]；血清HBcrAg對HBeAg陽性和陰性患者均有一定的預測價值，其可預測的最佳病理狀態(tài)分別相似于HBeAg陽性患者的血清HBsAg和HBeAg陰性患者的血清HBV DNA[14]。

本研究結(jié)果顯示，HBeAg陽性患者，只有血清HBsAg預測病理學分級≥G3和分期≥S3、≥S4及HBcrAg和HBV DNA預測病理學分期≥S4的ROC曲線下面積大于0.70；與預測病理學分級≥G2和分期≥S2、≥S3相比，血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測病理學分級≥G3和分期≥S4的ROC曲線下面積最大。HBeAg陰性患者，只有血清HBcrAg預測病理學分級≥G2、≥G3和分期≥S2的ROC曲線下面積大于0.70；與預測病理學分級≥G3和分期≥S3、≥S4相比，血清HBcrAg和HBV DNA預測病理學分級≥G2和分期≥S2的ROC曲線下面積最大。本結(jié)果與文獻[11-14,16，23]報道相似。因此，HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA可預測的最佳病理狀態(tài)為病理學分級≥G3和分期≥S4；HBeAg陰性患者，血清HBcrAg和HBV DNA可預測的最佳病理狀態(tài)為病理學分級≥G2和分期≥S2。

將肝組織病理狀態(tài)根據(jù)雙維度(炎癥活動度和纖維化程度)進行二分類，采用ROC曲線法確定無創(chuàng)指標和模型的最佳截斷值并計算相應的診斷參數(shù)，是目前評價無創(chuàng)指標和模型對肝組織病理狀態(tài)是否有預測意義的最常用方法。采用ROC曲線法的研究已證實，血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA對肝組織病理狀態(tài)有一定的預測意義[11-12, 14-18, 20-28]。但是，迄今為止，很少有文獻進一步采用交叉驗證法來評價血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測其可預測的最佳病理狀態(tài)的性能[20]。

本研究結(jié)果顯示，HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測三個訓練集病理學分級≥G3和分期≥S4的最佳截斷值上限極差分別<1.000 log10IU/mL和<1.000 log10IU/mL、<1.000 log10kU/mL和<1.000 log10kU/mL、<1.000 log10IU/mL和<1.000 log10IU/mL；以預測三個訓練集病理學分級≥G3和分期≥S4的最佳截斷值為標準，血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測三個匹配的驗證集病理學分級≥G3的靈敏度和特異度極差分別為37%和12%、30%和13%、17%和15%，預測三個匹配的驗證集病理學分期≥S4的靈敏度和特異度極差分別為9%和5%、16%和3%、14%和6%；提示血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA預測HBeAg陽性患者病理學分期≥S4的穩(wěn)定性高于預測病理學分級≥G3，其中血清HBsAg預測理學分期≥S4的穩(wěn)定性最高。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg、HBV DNA預測三個訓練集病理學分級≥G2和分期≥S2的最佳截斷值下限極差分別<1.000 log10kU/mL和>1.000 log10kU/mL、<1.000 log10IU/mL和<1.000 log10IU/mL；以預測三個訓練集病理學分級≥G2和分期≥S2的最佳截斷值為標準，血清HBcrAg、HBV DNA預測三個匹配的驗證集病理學分級≥G2的靈敏度和特異度極差分別為11%和15%、46%和38%，預測三個匹配的驗證集病理學分期≥S2的靈敏度和特異度極差分別為20%和2%、19%和16%；提示血清HBcrAg預測HBeAg陰性患者病理學分級≥G2和分期≥S2的穩(wěn)定性高于HBV DNA，但是，血清HBcrAg預測病理學分級≥G2和分期≥S2的穩(wěn)定性也不能令人滿意。

本研究采用ROC曲線探討了血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA預測CHB肝組織病理狀態(tài)的價值，并采用K-折交叉驗證法初步評價了其可預測的最佳病理狀態(tài)的性能。結(jié)果顯示，HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA可預測的最佳病理狀態(tài)為病理學分級≥G3和分期≥S4，預測病理學分期≥S4的穩(wěn)定性高于預測病理學分級≥G3；HBeAg陰性患者，血清HBcrAg和HBV DNA可預測的最佳病理狀態(tài)為病理學分級≥G2和分期≥S2，血清HBcrAg預測病理學分級≥G2和分期≥S2的穩(wěn)定性高于HBV DNA。

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(本文編輯：錢燕)

Evaluation on predictive value of serum HBsAg, HBcrAg and HBV DNA for liver pathology in chronic hepatitis B patients

ZHANGZhan-qing,LUWei,DINGRong-rong,WENGQi-cheng,ZHANGZhi-yong,WANGYan-bing,ZHOUXin-lan,HUANGDan,LIXiu-fen.

DivisionTwoofHepatitisDepartment,ShanghaiPublicHealthClinicalCenter,Shanghai201508,ChinaCorrespondingauthor:ZHANGZhan-Qing,Email:doctorzzqsphc@163.com

Objective To evaluate the predictive value of serum hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) and hepatitis B virus (HBV) DNA for liver pathology in chronic hepatitis B (CHB) patients. Methods CHB patients, containing 324 HBeAg-positive and 255 HBeAg-negative cases, were randomly divided into 3 paired train and validation sets. Serum HBsAg and HBcrAg were measured by Lumipulse G1200 and Abbott Architect I2000 automatic chemiluminescence immunoassay analyzers, respectively. Serum HBV DNA was detected by Bio-Rad Icycler fluorescence quantitative PCR system. Scheuer scoring system was applied for pathological evaluation of liver tissues, containing 5 grades from G0 to G4 and 5 stages from S0 to S4. Results Gender ratio, average age and proportion of pathological grades and stages in 3 paired train and validation sets showed no statistically significant differences (P>0.05) in both HBeAg positive and negative cases. In HBeAg-positive patients, the areas under receiver operating characteristic curve (ROC) of serum HBsAg, HBcrAg and HBV DNA for predicting ≥ G3 and ≥ S4 in complete set were the largest. Referring to the optimal cutoffs for predicting ≥ G3 and ≥ S4 in 3 train sets, the ranges of sensitivities of serum HBsAg, HBcrAg and HBV DNA for predicting ≥ G3 and ≥ S4 in the 3 matched validation sets were 37%, 30%, 17% and 9%, 16%, 14%, respectively. Meanwhile, the ranges of specificity were 12%, 13%, 15% and 5%, 3%, 6%, respectively. In HBeAg-negative patients, the areas under ROC of serum HBcrAg and HBV DNA for predicting ≥ G2 and ≥ S2 in complete set were the largest. Based on the optimal cutoffs in 3 train sets, the ranges of sensitivity of serum HBcrAg and HBV DNA for predicting ≥ G2 and ≥ S2 in the 3 matched validation sets were 11%, 46% and 19%, 20%, respectively, and the ranges of specificities were 15%, 38% and 2%, 16%, respectively. Conclusion In HBeAg-positive patients, serum HBsAg, HBcrAg and HBV DNA were suitable for predicting pathologic states of ≥ G3 and ≥ S4, and the stabilities for predicting ≥ S4 were better than those for predicting ≥ G3. In HBeAg-negative patients with pathologic states of ≥ G2 and ≥ S2, serum HBcrAg and HBV DNA were the best predictable indicators, and serum HBcrAg showed better stabilities than serum HBV DNA.

Hepatitis B surface antigen; Hepatitis B core-related antigen; Hepatitis B virus DNA; Liver tissue; Pathology; Noninvasive diagnosis

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會重點科研項目(20134032)；國家“十二五”科技重大專項(2013ZX10002005)

201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝炎二科(張占卿，陸偉，丁榮蓉，王雁冰，周新蘭，黃丹，李秀芬)；日本富士瑞必歐株式會社(翁齊鋮，張智勇)

張占卿，Email：doctorzzqsphc@163.com

2016-05-05)