肺康復(fù)治療在慢性阻塞性肺疾病患者中的研究進(jìn)展

蔡繼君，黎友倫

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 404100)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是呼吸系統(tǒng)常見慢性疾病，可預(yù)防及治療，由于大量接觸有害粒子或氣體造成的，其特點(diǎn)是呼吸道和/或肺泡異常引起的持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限。鐘南山等人的一項(xiàng)基于中國人群的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示中國40 歲及以上人群慢阻肺患病率為8.2%，其中，重慶更是COPD 重災(zāi)區(qū)，患病率居全國首位高達(dá)13.7%[1]。近年來，COPD 患病率不斷攀升，2018 年王辰院士最新研究表明：在中國，肺活量測定法定義的COPD 的總體患病率為8.6%，40 歲以上人群COPD 患病率升至13.7%[2]。在美國，有3000 萬成年人患有COPD，占總?cè)巳旱?2%，COPD 患者每年占所有醫(yī)生就診的3.2%，是第四大死亡原因(每年126 000 例死亡)[3]。目前，藥物治療是COPD 的主要治療手段，但部分患者僅靠藥物治療收效甚微，呼吸困難癥狀緩解不明顯，藥物治療基礎(chǔ)上輔以肺康復(fù)治療在緩解COPD 患者呼吸困難癥狀、提高活動耐力、改善生活質(zhì)量方面起著重要作用。GOLD 2017 首次提出將嗜酸性粒細(xì)胞作為預(yù)測COPD 急性加重的生物學(xué)指標(biāo)，然而，嗜酸性粒細(xì)胞的高低是否與COPD 患者行肺康復(fù)治療的療效相關(guān)，目前相關(guān)研究較少。

1 肺康復(fù)的定義及目的

20 世紀(jì)70 年代肺康復(fù)被首次提出并運(yùn)用于臨床，美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society, ERS)于 1997 年發(fā)表了首部肺康復(fù)循證醫(yī)學(xué)指南，2013 年ATS/ERS 將其定義為：肺康復(fù)是基于對患者進(jìn)行全面的評估后，為患者制定個(gè)性化的治療方案，包括但不限于運(yùn)動、教育和行為改變等反面，旨在改善慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的身心健康狀況，并促進(jìn)患者長期堅(jiān)持健康行為的一種綜合性干預(yù)措施[4]。肺康復(fù)由一個(gè)專門的跨學(xué)科小組實(shí)施，包括醫(yī)生和其他醫(yī)療專業(yè)人員，根據(jù)對患者的全面評估，包括疾病嚴(yán)重程度、合并癥和并發(fā)癥等方面，對患者的獨(dú)特需求進(jìn)行個(gè)體化干預(yù)?？稍诩膊〉娜魏坞A段、臨床穩(wěn)定性期、急性加重期或之后皆可啟動肺康復(fù)。肺康復(fù)的目標(biāo)是最大程度減輕癥狀負(fù)擔(dān)、最大限度地提高運(yùn)動能力、促進(jìn)自我管理、增加日?；顒印⑻岣呱钯|(zhì)量以及實(shí)現(xiàn)長期促進(jìn)健康的行為改變。

2 肺康復(fù)的可行性及安全性

2015 年一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析綜合了65 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomised Controlled Trials，RCTs)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，肺康復(fù)緩解了COPD 患者的呼吸困難和疲勞，改善了患者的情緒功能，增強(qiáng)了患者對其狀況的控制感覺[5]。肺康復(fù)作為COPD 治療的一個(gè)重要手段，有利于改善患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(Healthrelated quality of life，HRQL)和運(yùn)動能力。

2016 年一篇包括20 項(xiàng)研究(1477 名參與者)的系統(tǒng)回顧分析示：高質(zhì)量的證據(jù)表明肺康復(fù)對COPD 患者HRQL 和運(yùn)動能力有中度至較大的影響。其中8 項(xiàng)涉及810 名參與者的研究提供了中等質(zhì)量證據(jù)表明：肺康復(fù)降低了醫(yī)院再入院率；其中6項(xiàng)670 名參與者的研究提供了低質(zhì)量證據(jù)表明：肺康復(fù)對死亡率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；高質(zhì)量證據(jù)表明：SGRQ 總分和6 分鐘步行距離有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。

一項(xiàng)包括18 項(xiàng)研究的薈萃分析示：其中10 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果表明，對照組的總體住院率高于肺康復(fù)組(對照組：0.97 次住院/患者年，95%CI，0.67 次住院/患者年-1.40 次住院/患者年；PR 組：0.62 次住院/患者年，95%CI，0.33 次住院/患者年-1.16 次住院/患者年)；其中5 項(xiàng)研究比較了康復(fù)前后12 個(gè)月的入院人數(shù)，發(fā)現(xiàn)康復(fù)前入院率明顯高于康復(fù)后(前：1.24 次住院/患者年，95%CI，0.66 次住院/患者年-2.34 次住院/患者年；后：0.47 次住院/患者年，95%CI，0.28 次住院/患者年-0.79 次住院/患者年)[7]。

Caroline 等[8]總結(jié)了有益于心臟和肺部疾病康復(fù)訓(xùn)練的證據(jù)，認(rèn)為慢性疾病如腦血管疾病(Cerebral Vascular Disease，CVD)和COPD 是由不良的健康行為引起的，綜合性心肺康復(fù)訓(xùn)練是一種有效的治療策略，可直接處理導(dǎo)致CVD 和COPD的行為風(fēng)險(xiǎn)因素，從而改善心肺功能、HRQL、再入院風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。

大量文獻(xiàn)表明肺康復(fù)在慢阻肺患者中有較好的可行性和安全性，肺康復(fù)減輕了呼吸困難和疲勞，改善了HRQL 和運(yùn)動能力，降低了再入院率，改善了SGRQ 總分和6 分鐘步行距離，肺康復(fù)在改善肺功能、降低病死率方面仍需進(jìn)一步研究探討。

3 肺康復(fù)的主要內(nèi)容

3.1 運(yùn)動訓(xùn)練

由于COPD 患者肺功能下降，活動量下降，肌肉蛋白合成降低；多系統(tǒng)炎癥，刺激氧化應(yīng)激反應(yīng)，蛋白質(zhì)氧化，肌肉蛋白分解增加，從而導(dǎo)致骨骼肌消耗和功能障礙。運(yùn)動訓(xùn)練是肺康復(fù)的基石，可促進(jìn)肌肉蛋白合成，提高肌肉力量，改善心肺功能，減少負(fù)面情緒，從而改善了HRQL 和運(yùn)動能力[9,10]。常用的運(yùn)動方法包括：①下肢訓(xùn)練：踝泵運(yùn)動、步行訓(xùn)練、跑步耐力訓(xùn)練、登自行車、直腿抬高運(yùn)動、平板運(yùn)動、柔韌性訓(xùn)練、爬樓梯、游泳及呼吸操等；②上肢訓(xùn)練：阻抗訓(xùn)練、阻力/力量訓(xùn)練、舉重物、及手搖車訓(xùn)練等；③肌肉力量訓(xùn)練：伸展彈力帶、等張收縮運(yùn)動、啞鈴負(fù)荷運(yùn)動及神經(jīng)肌肉電刺激等。ATS/ERS 建議COPD患者的運(yùn)動訓(xùn)練應(yīng)持續(xù) 8-12 周，每周運(yùn)動2-5 次，并且每次至少持續(xù)20-30 分鐘。對于合并心功能不全、骨關(guān)節(jié)炎及一般情況較差的患者，予以適當(dāng)瑜伽、太極拳、氣功、肺道音和普拉提等身心運(yùn)動被證明是安全有效的。

3.2 呼吸訓(xùn)練

呼吸訓(xùn)練包括吸氣肌訓(xùn)煉和呼氣肌訓(xùn)煉。通過改善胸壁力學(xué)和膈肌功能，減少死腔通氣、空氣潴留和過度膨脹，促進(jìn)痰液排出、增加氣體交換效率，從而緩解呼吸困難癥狀。常用的呼吸方法包括：縮唇式呼吸、腹式呼吸、阻力呼吸儀器訓(xùn)練及三球式呼吸訓(xùn)練儀器訓(xùn)練等?？s唇式呼吸是目前 COPD 康復(fù)治療中最常用的呼吸訓(xùn)練方法，只要患者一般情況能耐受，對于各個(gè)嚴(yán)重程度的COPD 患者均適用。

3.3 自我管理及教育

自我管理貫穿肺康復(fù)整個(gè)過程，只有當(dāng)患者了解疾病相關(guān)知識，建立正確的信念和態(tài)度，才能主動形成有益健康的行為，提高治療依從性，患者的自我管理能力強(qiáng)弱最終決定了肺康復(fù)的療效。健康教育內(nèi)容包括戒煙教育、疾病相關(guān)知識、藥物治療相關(guān)知識、疾病預(yù)防相關(guān)知識、肺康復(fù)相關(guān)知識及心理知識。疾病相關(guān)知識包括發(fā)病危險(xiǎn)因素、病因及臨床特點(diǎn)等。藥物治療相關(guān)知識包括吸入劑的使用、氧療及機(jī)械通氣等。疾病預(yù)防相關(guān)知識包括預(yù)防呼吸道感染、避免受涼及急性加重入院治療指征等。肺康復(fù)相關(guān)知識包括運(yùn)動訓(xùn)練、呼吸訓(xùn)練及營養(yǎng)知識等。心理知識包括正確認(rèn)識焦慮、抑郁，自我放松及自我管理。

3.4 營養(yǎng)支持

Schols 等[11]認(rèn)為大約有2%-50%的慢阻肺患者存在營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良的最重要后果是導(dǎo)致患者肌肉功能障礙和運(yùn)動受限。導(dǎo)致營養(yǎng)不良的原因包括能量攝入不足、消耗過多，激素代謝紊亂，反復(fù)感染，缺乏運(yùn)動，低氧血癥，合并癥及某些藥物等。合理飲食指導(dǎo)、早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持、重組人生長激素及口服營養(yǎng)液等營養(yǎng)支持可改善慢阻肺患者的血?dú)夤δ芎头喂δ埽岣吲R床療效，有利于緩解疾病進(jìn)展和改善預(yù)后。。

4 嗜酸性粒細(xì)胞與肺康復(fù)

COPD 是具有異質(zhì)性的疾病，根據(jù)其表型不同，對治療方案的敏感性不盡相同。COPD 的本質(zhì)是慢性炎癥性疾病，大多數(shù)以中性粒細(xì)胞炎癥為主，但有一部分以血EOS 會增高，可能由TH2 細(xì)胞2 型固有淋巴樣細(xì)胞(type 2 innate lymphoid cells,ILC2s)通過上皮和氣道平滑肌細(xì)胞釋放IL-25、IL-33 引起[12]。鼻炎患者血清和組織表達(dá)IL-33 增加，哮喘患者表達(dá)IL-25 增加，從而夠驅(qū)動氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多，IL-5 表達(dá)增加[13]。Bafadhel 等[14]也得到類似的結(jié)論，痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增高與痰中IL-5 濃度升高有關(guān)。

有研究表明，在慢性支氣管炎急性加重期，支氣管活檢標(biāo)本和支氣管-肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加[15]。支氣管粘膜下嗜酸性粒細(xì)胞和血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量之間呈正相關(guān)，因此這可能使血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)成為慢阻肺的生物標(biāo)志物成為可能[16]。COPD 患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(≥2%)可作為替代痰嗜酸性粒細(xì)胞增多(≥3%)(靈敏度為90%，特異度為60%)的敏感生物標(biāo)志物。GOLD 2017 首次增加血嗜酸性粒細(xì)胞作為預(yù)測慢阻肺急性加重的標(biāo)志物，GOLD 2020 提出了血EOS 的界值及其指導(dǎo)吸入糖皮質(zhì)激素的治療價(jià)值。

一項(xiàng)關(guān)于有氧訓(xùn)練對哮喘患者氣道炎癥影響的研究表明：有氧訓(xùn)練可減少中度或重度哮喘患者的痰中嗜酸性粒細(xì)胞和FeNO，這些益處在炎癥程度較高的受試者中更為明顯[17]。大約15%的COPD 患者表現(xiàn)出哮喘的臨床特征[18]，并可能哮喘或哮喘-慢阻肺重疊同時(shí)存在[19]。既往有研究表明嗜酸性粒細(xì)胞高的哮喘患者行康復(fù)訓(xùn)練的敏感性及療效更好[20]。那么對于嗜酸性粒細(xì)胞高的COPD 患者行康復(fù)訓(xùn)練能否得到更好的效果呢？目前國內(nèi)外幾乎沒有這方面的研究，但這值得我們思考，并設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

5 肺康復(fù)的展望

綜上所述，肺康復(fù)訓(xùn)練可提高COPD 患者的運(yùn)動能力、減輕癥狀負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量，并且安全可行。表型是近年來COPD領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，即使是FEV1 相同的患者，臨床表現(xiàn)、體征、影像學(xué)表現(xiàn)及治療的反應(yīng)也存在明顯的差異，根據(jù)這些差異，大致可以將COPD 分為慢性支氣管炎型、肺氣腫型和哮喘-慢阻肺重疊型等3 種型，其中哮喘-慢阻肺重疊型也可以叫做嗜酸性粒細(xì)胞增多型。不同表型的COPD 患者對康復(fù)治療的反應(yīng)不近相同，根據(jù)COPD 患者的不同表型制定個(gè)性化的肺康復(fù)方案能否得到事半功倍的效果？現(xiàn)仍需大量研究探索達(dá)成共識。