中醫(yī)藥干預(yù)對乙型肝炎肝硬化代償期患者肝臟硬度影響的初步探討

張佳元 王天芳 趙麗紅 薛曉琳 吳秀艷 李婷婷 趙豐潤 任紅張曉娜 侯帥穎

中醫(yī)藥干預(yù)對乙型肝炎肝硬化代償期患者肝臟硬度影響的初步探討

張佳元 王天芳 趙麗紅 薛曉琳 吳秀艷 李婷婷 趙豐潤 任紅張曉娜 侯帥穎

目的 觀測中醫(yī)藥干預(yù)對代償期乙型肝炎肝硬化患者肝臟硬度的影響,為中醫(yī)藥干預(yù)該病及從實體肝的角度闡釋中醫(yī)肝藏象理論提供依據(jù)。方法 采用區(qū)組隨機、對照、盲法的臨床試驗設(shè)計方案,將符合納入、排除標準的患者分為疏肝理氣組、加滋陰養(yǎng)血組和模擬劑組三組,分別采用以“益氣健脾、疏肝理氣、軟堅通絡(luò)”和“益氣健脾、疏肝理氣、軟堅通絡(luò)、滋陰養(yǎng)血”為組方原則的A、B配方顆粒(簡稱:A方、B方)及模擬劑(簡稱:C方)進行為期6個月的干預(yù),并分別在干預(yù)前(T0)、干預(yù)3個月(T3)及干預(yù)6個月(T6)三個時點運用肝臟瞬時彈性掃描儀(FibroScan)檢測受試者的肝臟硬度。結(jié)果 中醫(yī)藥干預(yù)后三組的肝臟硬度值總體上來說均呈下降趨勢,各組三時點間比較均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05);以男、女分層,進行各組三時點間的比較,疏肝理氣組女性三時點間無統(tǒng)計學差異(P＞0.05),疏肝理氣組男性以及加滋陰養(yǎng)血組、模擬劑組兩組男、女兩性三個時點間的比較均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05);以靜止期、活動期分層,進行各組三時點間的比較,其中靜止期疏肝理氣組三時點間無統(tǒng)計學差異(P＞0.05),加滋陰養(yǎng)血組、模擬劑組兩組均顯著下降,活動期加滋陰養(yǎng)血組三時點間無統(tǒng)計學差異(P＞0.05),疏肝理氣組、模擬劑組兩組均顯著下降。無論是否分層組間比較均無統(tǒng)計學差異。總體上看A、B、C三方對代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝臟硬度均有明顯改善,但A、B方與模擬劑比較無顯著差異。結(jié)論 A、B兩方對男、女及靜止期與活動期作用的差異,可為今后運用中醫(yī)藥干預(yù)該病及進一步闡釋中醫(yī)“肝藏血、主疏泄”的理論提供一定依據(jù)。

中醫(yī)藥; 干預(yù); 乙型肝炎肝硬化; 代償期; 肝臟硬度

乙型肝炎肝硬化是指由于乙型肝炎病毒長期損害肝臟而引起的慢性、進行性肝病[1]。根據(jù)病情輕重,可分為代償期和失代償期。中醫(yī)理論稱該病同時存在氣與血的失調(diào),且肝“體陰而用陽”,藏血與疏泄之間在生理和病理上存在密切聯(lián)系,其中代償期最為常見的病性類證候要素有濕熱、氣虛、氣滯、血瘀[2-3]。因此,在治療時除應(yīng)清熱化濕、益氣理氣、化瘀軟堅之外,還應(yīng)在疾病早期就注意對肝之陰血的補益,通過滋陰養(yǎng)血柔肝來助肝之疏泄[4-7]。

肝臟瞬時彈性成像是通過采用切變彈性探測儀(FibroScan)進行瞬時肝臟彈性測定,肝組織硬度越大,彈性值也越高,其單位為KPa[8-9]。國內(nèi)外研究已經(jīng)證明,肝臟彈性測定對肝硬化的診斷具有較高的應(yīng)用價值[10-18]。基于中醫(yī)對乙型肝炎肝硬化代償期基本病機的認識,本課題組擬在抗病毒基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上(肝病科臨床中通常將抗病毒藥視為有清熱利濕作用),通過隨機對照試驗,觀測兩種不同的配方顆粒對肝臟硬度的影響,為探討中醫(yī)“肝藏血、主疏泄”的理論及指導(dǎo)臨床提供一定的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2013年12月至2015年1月間,于中國人民解放軍三〇二醫(yī)院、首都醫(yī)科大學地壇醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院門診與住院部就診的144例代償期乙型肝炎肝硬化患者。其中12例因誤納入、或發(fā)現(xiàn)肝癌、或患者自己不能堅持服藥和隨訪而脫落。本研究采用區(qū)組隨機、對照、盲法的臨床試驗研究方法,將符合納入、排除標準的144例乙型肝炎肝硬化代償期患者,分為三組,每組48例。132例患者中

完成3個時點肝臟瞬時彈性掃描的患者共計116例。其中中國人民解放軍三〇二醫(yī)院51例(43.97%)、首都醫(yī)科大學地壇醫(yī)院42例(36.21%)、中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院23例(19.83%);其中男性83例(71.55%),平均年齡(47.39± 8.18)歲;女性33例(28.45%),平均年齡(51.30±8.39)歲;屬于活動期者43例(37.07%)、靜止期者73例(62.93%);疏肝理氣組38例(32.76%)、加滋陰養(yǎng)血組41例(35.34%)、模擬劑組37例(31.90%)。三組患者之間的年齡、性別構(gòu)成及基線的肝臟彈性值均無明顯差異(P＜0.05);分別以男、女及活動期和靜止期分層,各組間年齡與性別構(gòu)成均無明顯差異(P＜0.05),因此具有可比性。

1.2 診斷標準

乙型肝炎肝硬化代償期診斷標準:參照2000年9月中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會西安聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》;2010年中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》;2011年中國中西醫(yī)結(jié)合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制訂的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》中的相關(guān)內(nèi)容,制訂乙型肝炎肝硬化代償期診斷標準如下:(1)有明確的慢性乙型病毒性肝炎病史和(或)血清病毒標記物陽性;(2)影像學、生化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張)證據(jù),或組織學符合肝硬化診斷;(3)符合肝硬化代償期診斷標準(一般屬于Child-Pugh A級,若Child-Pugh為B級,但經(jīng)臨床判斷無并發(fā)癥者仍判定為代償期)。同時滿足以上三條,即可診斷為代償期乙型肝炎肝硬化。

肝硬化靜止期、活動期判定標準:(1)ALT升高;(2)黃疸(膽紅素大于正常值2倍以上);(3)脾進行性增大。同時滿足以上三條者判定為活動期肝硬化,有一條及以上不滿足者判定為靜止期肝硬化。

乙型肝炎肝硬化氣虛證、氣滯證、血瘀證的辨證標準:參照1995年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》《中醫(yī)證候鑒別診斷學》、2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,以及前期文獻回顧與臨床調(diào)查結(jié)果,經(jīng)過課題組論證形成乙型肝炎肝硬化代償期氣虛證、氣滯證、血瘀證的辨識標準如下:氣虛證:(1)疲乏無力,少氣懶言,自汗,舌淡/舌胖邊有齒痕;(2)食欲減退,腹脹食后加甚,便溏/泄瀉;第(1)條中出現(xiàn)任何2項;或第(2)條中出現(xiàn)3項;或第(1)條中前2項出現(xiàn)任何1項及第(2)條中出現(xiàn)任何1項即可判定。氣滯證:(1)情緒低落,或急躁易怒,善太息;(2)脅肋部或胸部出現(xiàn)脹滿,或脹痛,或竄痛,或痞悶不適;第(1)條或第(2)條中出現(xiàn)任何1項者即可判定。血瘀證:(1)影像學檢查示脾腫大或側(cè)枝循環(huán)建立;(2)肝掌,或蜘蛛痣,或脅肋刺痛,或皮下紫斑;(3)舌色紫黯,或舌有瘀點(斑),或舌下絡(luò)脈異常(增長或增粗或迂曲或青紫或細絡(luò)顯現(xiàn));第(1)條,或第(2)條,或第(3)條中出現(xiàn)任何1項者即可判定。

1.3 納入標準

(1)符合上述乙型肝炎肝硬化代償期診斷標準;(2)同時符合上述乙型肝炎肝硬化代償期氣虛證、氣滯證、血瘀證的辨識標準;(3)血清總膽紅素在正常高限3倍以內(nèi);(4)經(jīng)核苷類抗病毒藥物治療HBV-DNA陰性(≤500拷貝/mL); (5)年齡在18～65歲之間(含18歲與65歲);(6)入組前2周內(nèi)未服用任何中藥者(若服用中藥,停用中藥2周后納入);(7)初中及以上文化水平;(8)簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

(1)合并其他類型肝硬化者;(2)合并有其他類型肝炎病毒感染者;(3)肝癌傾向者(AFP≥400 μg/L超過1個月,或≥200 μg/L持續(xù)2個月,排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活動性肝病;同期進行影像學檢查有肝癌特征性占位;(4)合并有心腦血管、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌和血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及惡性腫瘤患者;(5)并發(fā)有嚴重感染的患者; (6)入選前24周內(nèi)用過干擾素治療者;(7)伴發(fā)有精神類疾病者;(8)妊娠、哺乳期婦女;(9)非中國國籍者。

1.5 干預(yù)方案

基礎(chǔ)治療:三組患者均按要求服用核苷(酸)類似物(如拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定等)抗病毒藥。

中藥治療:疏肝理氣組、加滋陰養(yǎng)血組、模擬劑組三組病人分別服用A、B、C配方顆粒,每次1袋,每天2次,分別于早、晚飯后開水調(diào)服。A配方顆粒(簡稱A方)組方原則:益氣健脾,疏肝理氣,軟堅通絡(luò);藥物組成:黃芪15 g、白術(shù)15 g、甘草10 g、柴胡10 g、枳殼10 g、鱉甲15 g、桃仁10 g、丹參15 g。B配方顆粒(簡稱B方)組方原則:益氣健脾,疏肝理氣,軟堅通絡(luò),滋陰養(yǎng)血;藥物組成:黃芪15 g、白術(shù)15 g、甘草10 g、柴胡10 g、枳殼10 g、鱉甲15 g、桃仁10 g、丹參15 g、白芍15 g、赤芍10 g、枸杞子10 g、當歸10g。C配方顆粒(簡稱C方):主要成分為廣藿香和糊精。

三組干預(yù)周期均為6個月。上述三種配方顆粒均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司制備。

1.6 檢測指標

(1)療效指標:運用肝臟瞬時彈性掃描儀(FibroScan,由法國Echosens公司制造)對肝臟硬度進行檢測。具體檢測時,將探頭放置于右側(cè)腋前線和腋中線之間第7、8肋間,分別進行10次有效測量,最后取中位數(shù)作為FibroScan值。

(2)安全性指標:血、尿、便常規(guī),腎功能及心電圖。以安全性監(jiān)測結(jié)果和不良事件的出現(xiàn)情況進行不良反應(yīng)的評價。

(3)監(jiān)測性指標:在研究過程中,通過監(jiān)測受試者甲胎球蛋白水平的變化,了解是否有肝癌傾向。

1.7 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)錄入采用本課題組統(tǒng)一管理平臺建立數(shù)據(jù)庫,由兩人獨立錄入數(shù)據(jù)并進行二次核對。采用SPSS 20.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示,數(shù)據(jù)均不服從正態(tài)分布,每組三個時點間的差異性比較用Friedman檢驗,每個時點三組間的比較用Kruskal-Wallis H檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗,P＜0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后各組肝彈性值的描述

中醫(yī)藥干預(yù)3個月和6個月后,A、B、C三組的肝臟彈性值總體上來說均呈下降趨勢,其下降幅度為加滋陰養(yǎng)血組＞疏肝理氣組＞模擬劑組,各自組內(nèi)比較均有統(tǒng)計學差異,但組間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);其中加滋陰養(yǎng)血組為持續(xù)性下降,而疏肝理氣組、模擬劑組在干預(yù)3個月后雖下降明顯,但干預(yù)6個月后又呈上升趨勢。

以男、女分層,進行各組內(nèi)的比較,除疏肝理氣組女性外,其余均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05),但組間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);以靜止期、活動期分層,進行各組內(nèi)的比較,其中靜止期除疏肝理氣組外,加滋陰養(yǎng)血組、模擬劑組兩組的下降均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05),活動期除加滋陰養(yǎng)血組外,疏肝理氣組、模擬劑組兩組的下降均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05),但組間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 干預(yù)前后三組患者肝臟硬度值的組內(nèi)及組間的變化比較

中醫(yī)藥干預(yù)3個月和6個月后,A、B、C三組的肝臟彈性值總體上來說均呈下降趨勢,各自組內(nèi)比較均有統(tǒng)計學差異,但組間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

以男、女分層,進行各組內(nèi)的比較,除疏肝理氣組女性外,其余均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05),但組間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);以靜止期、活動期分層,進行各組內(nèi)的比較,其中靜止期除疏肝理氣組外,加滋陰養(yǎng)血組、模擬劑組兩組的下降均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05),活動期除加滋陰養(yǎng)血組外,疏肝理氣組、模擬劑組兩組的下降均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05),但組間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng)

三組患者均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。

3 討論

本文所述內(nèi)容是國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃“基于‘肝藏血主疏泄’的臟象理論研究之肝硬化從肝論治的作用機制及證治規(guī)律研究”的一部分。課題組以前期關(guān)于肝炎肝硬化證候要素分布特點的研究結(jié)果及對中醫(yī)藥治療肝炎肝硬化用藥規(guī)律的分析為基礎(chǔ)[3,19-20],經(jīng)過多輪專家論證,擬定了A、B兩個處方,在西醫(yī)抗病毒治療的基礎(chǔ)上,以模擬劑為對照,觀察比較中藥對乙型肝炎肝硬化代償期患者為期6個月的干預(yù)效果,旨在比較加有“滋陰養(yǎng)血”藥物的B方與不加有“滋陰養(yǎng)血”的A方干預(yù)效果的差異,為闡釋中醫(yī)“肝藏血主疏泄”的理論及指導(dǎo)臨床提供一定依據(jù)。肝臟硬度是肝硬化從肝論治的療效評價指標之一,肝臟硬度值可直觀反應(yīng)治療前后肝硬化患者的肝臟硬度變化情況,故單獨敘述。

干預(yù)前后結(jié)果的比較表明,A、B兩方及模擬劑C方對乙型肝炎肝硬化患者的肝臟硬度均具有明顯的干預(yù)效果,但從A、B兩組肝臟彈性值下降的趨勢看,以B方的效果為好。說明在本研究中加滋陰養(yǎng)血比單純的益氣健脾、疏肝理氣、軟堅通絡(luò)對肝臟硬度的改善效果更好。分析A、B兩方與C方干預(yù)效果無差異的原因,可能與干預(yù)、觀測周期偏短,樣本量偏少,不足以觀察到中藥的有效性有一定關(guān)系。肝硬化屬于難治性疾病,中藥干預(yù)效果的觀測應(yīng)在一年以上[21]。由于本研究的主要目的是探討中醫(yī)理論,且受研究周期和經(jīng)費等情況的限制,只做了半年中醫(yī)藥干預(yù)及觀測。

表1 干預(yù)前后各組肝臟彈性值的描述(中位數(shù)±四分位間距)

表2 干預(yù)前后三組患者肝臟硬度值的組內(nèi)變化比較(秩均值)

中醫(yī)認為“女子以肝為先天”,由于女子的生理特點,肝之陰血損傷可能更為明顯,這可能是不加滋陰養(yǎng)血藥物的A方對女性干預(yù)效果不明顯的原因。結(jié)合活動期主要是炎癥明顯及從中醫(yī)角度看“濕熱”較為明顯的認識,滋陰養(yǎng)血藥物的“滋膩”可能有礙于對活動期“濕熱”的治療,甚或加重濕熱,這可能是B方對活動期干預(yù)效果不明顯,而對靜止期的干預(yù)效果明顯的原因,而A方的作用特點則正好相反。

總之,根據(jù)A、B兩方對具有肝氣血、體用失常復(fù)雜病機的代償期乙型肝炎肝硬化患者干預(yù)效果的差異性,從西醫(yī)肝實體病變角度,提示肝藏血與主疏泄之間是密切相關(guān)的,并且這種相關(guān)性的形式或程度因疾病的不同階段和患者的個體差異而存在不同。同時,也提示在臨床上運用中藥對乙型肝炎肝硬化這種具有復(fù)雜病機的疾病進行治療的時候,仍需注意全面考慮疾病的不同階段(如靜止期與活動期等)和患者的個體差異(如男、女等)等所導(dǎo)致的綜合反應(yīng)狀態(tài)的不同。

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R512.6+2

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.11.019

2015-12-16)

(本文編輯:韓虹娟)

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃) (2011CB505105);北京中醫(yī)藥大學科研創(chuàng)新團隊項目(2011CXTD08)

100029 北京中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院[張佳元(博士研究生)、王天芳、趙麗紅、薛曉琳、吳秀艷、李婷婷(博士研究生)、趙豐潤(碩士研究生)、任紅(碩士研究生)、張曉娜(碩士研究生)、侯帥穎(碩士研究生)]

張佳元(1988-),女,2016級在讀博士研究生。研究方向:診法與辨證的規(guī)范化、標準化研究。E-mail:zjiayuan@126.com

王天芳(1963-),女,博士,博士生導(dǎo)師,教授,主任醫(yī)師。研究方向:診法與辨證的規(guī)范化、標準化研究。E-mail:tianfangwang2000@163.com