芳香烴受體在體外高糖環境誘導心肌肥大過程中的表達*

唐雪嬌， 肖 驊， 張 磊， 魏 瀟， 雷建明， 郭靜文

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科， 重慶 400016)

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芳香烴受體在體外高糖環境誘導心肌肥大過程中的表達*

唐雪嬌， 肖 驊△， 張 磊， 魏 瀟， 雷建明， 郭靜文

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科， 重慶 400016)

目的： 觀察高糖環境誘導心肌細胞肥大過程中芳香烴受體(AhR)的表達情況，并探討其可能的作用機制。方法: 以體外培養的大鼠心肌細胞H9c2為研究對象，實驗分為正常糖濃度組、高糖組、DMSO組和白藜蘆醇(AhR拮抗劑)組。免疫熒光染色觀察AhR的表達情況，羅丹明標記的鬼筆環肽染色細胞骨架并計算細胞表面積，DCFH-DA法檢測細胞內活性氧簇(ROS)的生成水平，實時熒光定量PCR及Western blot法檢測AhR、CYP1A1、心鈉素(ANP)和腦鈉素(BNP)的表達情況。結果: 正常糖濃度環境下，AhR的表達主要定位于細胞質，高糖刺激時轉入細胞核內。高糖刺激可促使心肌細胞肥大、心肌細胞內ROS生成增加，白藜蘆醇阻滯AhR后，心肌肥大得到明顯改善，同時ROS生成水平明顯減少。與正常糖濃度組及白藜蘆醇組相比，高糖組的AhR、CYP1A1、ANP和BNP mRNA及蛋白表達水平明顯升高，上述指標高糖組與DMSO組相比差異無統計學顯著性，而白藜蘆醇組明顯低于DMSO組。結論: 在高糖誘導的心肌肥大過程，心肌細胞的AhR表達增加可能參與維持正常糖代謝過程；高糖環境可激活AhR轉入細胞核內，上調CYP1A1的表達，并促進ROS的生成，這可能是高糖誘導心肌肥大的重要機制之一。

高糖； 心肌肥大； 芳香烴受體

糖尿病是全球發病率較高的慢性疾病之一，其中多數為2型糖尿病；2型糖尿病主要在成人中發病，但近年在青少年兒童中發病率持續上升，已占青少年兒童糖尿病發病率的50%[1]。糖尿病與心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞的發病密切相關，且心血管疾病是糖尿病患者最常見的死因之一[2-3]。高血糖是糖尿病患者最突出的表現，能夠直接損傷心肌細胞，引起心肌肥大[4]。目前糖尿病引起心肌肥大的發病機制尚未完全清楚。芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)是一種配體激活的轉錄因子，可調節細胞色素酶P450(cytochrome P450，CYP)的表達，與胰島素抵抗和糖耐量異常發生密切相關[5-6]。研究表明，AhR/CYP1A1通路在外界毒物刺激引起心肌肥大的病理生理過程中發揮重要作用[7]。但在心肌細胞中，關于AhR在高糖環境誘導心肌肥大中的表達研究，尚未見報道。本研究觀察高糖環境對體外培養的H9c2細胞內AhR的影響，為防治糖尿病心肌病提供理論依據。

材 料 和 方 法

1 材料

大鼠心肌細胞H9c2細胞株購自中國科學院上海生命科學研究院。低糖DMEM培養基和高糖DMEM培養基(Corning)；胎牛血清(PAN Biotech)；AhR阻滯劑白藜蘆醇(resveratrol, RES; Sigma)；細胞總RNA提取試劑盒、RNA逆轉錄試劑盒、實時熒光定量PCR試劑盒以及心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)和腦鈉素(brain natriuretic peptide，BNP)的引物(TaKaRa)；GAPDH、AhR和CYP1A1的引物(上海生物工程有限公司)；DCFH-DA試劑盒(上海碧云天生物技術研究所)；羅丹明標記的鬼筆環肽(上海翊圣生物科技有限公司)；抗AhR抗體、CYP1A1抗體、ANP抗體(Abcam)；抗BNP抗體(萬類生物科技有限公司)；抗GAPDH抗體(CST)。

2 細胞培養及分組

H9C2細胞于10%胎牛血清的低糖DMEM(5.5 mmol/L葡萄糖)中培養，細胞生長至75%～85%培養面積后用0.25%胰蛋白酶(含0.02% ETDA)消化，1∶2傳代，8～9代細胞用于實驗。取對數生長、密度為1×108/L的細胞培養24 h，待細胞成融合狀態換用無血清低糖DMEM培養24 h，使細胞同步化，再干預細胞。實驗分組：正常糖濃度(normal glucose，NG)組用低糖DMEM培養細胞；高糖(high glucose，HG)組用高糖DMEM(25 mmol/L葡萄糖)干預細胞48 h[4]；DMSO組用0.02% DMSO和高糖DMEM培養細胞48 h；白藜蘆醇組用含20 μmol/L白藜蘆醇和高糖DMEM處理細胞48 h。

3 主要方法

3.1 細胞內AhR的表達情況 通過熒光染色觀察AhR表達情況。細胞爬片，4%多聚甲醛固定細胞，0.1% Triton X-100破膜，山羊血清封閉，AhR I 抗(1∶50)4 ℃過夜，DyLight 649熒光標記的IgG(1∶400)37 ℃孵育2 h，DAPI染核5 min，熒光顯微鏡下觀察。

3.2 細胞表面積檢測 羅丹明標記的鬼筆環肽標記細胞骨架并計算細胞表面積。細胞爬片，4%多聚甲醛固定細胞，0.1% Triton X-100透化，山羊血清封閉，鬼筆環肽(1∶200)室溫孵育1 h，DAPI染核5 min，熒光顯微鏡觀察并攝片。每視野取10～15個細胞，Image-Pro Plus軟件計算細胞平均面積。

3.3 細胞內活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的檢測 DCFH-DA法檢測ROS含量。1∶1 000稀釋的 DCFH-DA于37 ℃孵育細胞30 min，熒光顯微鏡觀察并攝片。Image-Pro Plus軟件進行分析，平均熒光強度表示ROS的相對含量。

3.4 AhR、CYP1A1及心肌肥大標志物ANP、BNP的mRNA檢測 熒光定量PCR檢測mRNA表達情況。參照實時熒光定量PCR試劑盒操作說明進行。AhR的上游引物序列為5’-CGCTAACGGATGAAGAAGGA-3’,下游引物序列為5’-GGAGAGAAAGGGCTGGAGAT-3’；CYP1A1的上游引物序列為5’-TGAGACAGTATTGTGTAGTCCAAGT-3’,下游引物序列為5’-GAGACCAAGAGCTGGTGTAGC-3’；ANP的上游引物序列為5’-CTGGGGAAGTCAACCCGTCT-3’，下游引物序列為5’-TCTGGGCTCCAATCCTGTCA-3’；BNP的上游引物序列為5’-AGCCAGTCTCCAGAACAATCCA-3’，下游引物序列為5’-TGTGCCATCTTGGAATTTCGA-3’。以GAPDH為內參照。反應體系10 μL，PCR擴增條件為95 ℃ 30 s；95 ℃ 5 s、60 ℃ (AhR、CYP1A1、BNP)/62 ℃ (ANP)30 s、40個循環；65 ℃ 緩慢升高至95 ℃，每5 s增加0.5 ℃,分析熔解曲線。擴增得到的Ct值使用2-ΔΔCt法計算目的mRNA的相對表達量。

3.5 AhR、CYP1A1及心肌肥大標志物ANP、BNP的蛋白表達水平檢測 采用Western blot法檢測蛋白表達情況。0.25%胰蛋白酶消化，離心收集細胞。RIPA蛋白裂解液裂解細胞收集蛋白，BCA法測定樣品蛋白濃度。SDS-PAGE分離蛋白后電轉至PVDF膜，5%脫脂奶粉室溫封閉1 h，I抗(AhR 1∶2 000，CYP1A1 1∶100，ANP 1∶5 000，BNP 1∶1 000)4 ℃孵育過夜，IgG II抗(1∶7 500)室溫孵育1 h，ECL法顯色。以GAPDH作為內參照。電泳條帶使用Quantity One系統進行分析，以目的條帶灰度值與GAPDH條帶灰度值之比表示目的蛋白的相對表達量。

4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計軟件分析數據。計量資料采用均數±標準差(mean±SD)表示，多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，方差齊則使用Bonferroni法檢驗，若方差不齊則采用Dunnett’s T3法檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 AhR在心肌細胞內的表達情況

如圖1所示，在NG組，AhR主要分布在細胞質，少量表達于細胞核內；在HG組，AhR在細胞核和細胞質均有表達。這提示高糖環境刺激心肌細胞，可使AhR從細胞質轉入細胞核內，呈激活狀態。

Figure 1.High glucose induced AhR nuclear localization (×400). AhR was visualized by DyLight 649 (red). The nuclei of the cardiomyocytes were visualized by DAPI staining (blue).

圖1 高糖誘導AhR轉入細胞核內

2 各組細胞表面積比較

羅丹明標記的鬼筆環肽染細胞骨架熒光結果顯示，HG組的細胞表面積較NG組和RES組顯著增大(P<0.01)，而與DMSO組比較差異無統計學顯著性；RES組與DMSO組相比，細胞表面積明顯下降(P<0.01)，見圖2。這表明白藜蘆醇阻滯AhR可改善高糖環境引起的心肌肥大，AhR可能參與高糖導致的心肌肥大過程。

Figure 2.Comparison of the cell surface area among groups. Mean±SD.n=3.**P<0.01vsNG;##P<0.01vsRES.

圖2 各組細胞表面積比較

3 各組細胞內ROS生成水平比較

心肌細胞內的ROS生成水平在HG組明顯上升，與NG組和RES組對比差異有統計學顯著性(P<0.05)；與DMSO組相比，RES組的ROS生成水平明顯下降(P<0.05)，而HG組的ROS生成水平與DMSO組相比差異無統計學顯著性，見圖3。這些結果提示，高糖環境下，細胞內ROS表達增加，加入白藜蘆醇阻滯AhR后，ROS生成水平下降，表明高糖環境下ROS生成可能受AhR調控。

Figure 3.Comparison of the ROS generation among groups. The cellular ROS production was assessed by 2′,7′-dichlorofluorescin diacetate (DCFH-DA) staining. Mean±SD.n=3.*P<0.05vsNG;#P<0.05vsRES.

圖3 各組ROS生成水平比較

4 各組細胞AhR、CYP1A1、ANP和BNP的mRNA相對表達水平比較

細胞分組干預后，HG組AhR和CYP1A1的mRNA表達較NG組和RES組均明顯增多(P<0.01)，而與DMSO組比較差異無統計學顯著性；與DMSO組對比，RES組AhR和CYP1A1的mRNA表達明顯減少(P<0.01)。心肌肥大標志物ANP和BNP的mRNA在HG組表達水平明顯增高，與NG組及RES組相比差異有統計學顯著性(P<0.01)；在RES組ANP和BNP的mRNA表達水平與DMSO組比較明顯下降(P<0.01)；但在DMSO組與HG組之間ANP和BNP的mRNA的表達差異無統計學顯著性，見圖4。上述結果證實高糖環境可促使心肌肥大，而白藜蘆醇阻滯AhR可保護心肌細胞，抑制心肌細胞肥大，提示高糖誘導心肌肥大過程可能通過激活AhR調控CYP1A1，促使心肌肥大標志物表達。

5 各組細胞AhR、CYP1A1、ANP和BNP蛋白表達水平比較

與NG組和RES組相比，HG組的AhR和CYP1A1蛋白表達水平明顯升高(P<0.05)；上述指標與DMSO組、HG組比較差異無統計學顯著性，但RES組的表達水平明顯低于DMSO組(P<0.01)。HG組心肌肥大標志物ANP和BNP的蛋白表達水平較NG組、RES組明顯增高(P<0.05)，但與DMSO組比較差異無統計學顯著性；RES組的ANP和BNP蛋白表達水平明顯低于DMSO組(P<0.05)，見圖5。這進一步證實，高糖可激活AhR，誘導CYP1A1表達上升，調控心肌肥大標志物ANP和BNP的表達，參與心肌肥大過程。

Figure 4.Comparison of the relative mRNA expression of AhR, CYP1A1, ANP and BNP among groups. Mean±SD.n=8～9.**P<0.01vsNG;##P<0.01vsRES.

圖4 各組AhR、CYP1A1、ANP和BNP 的mRNA相對表達水平比較

討 論

糖尿病是一種全球流行性慢性疾病，發病率逐年增高[8]。盡管糖尿病的治療手段一直在進步，但糖尿病引起的心血管疾病發病率和死亡率仍然較高[2]。高血糖是糖尿病的主要特征，可損傷心肌細胞，影響心肌功能，誘發糖尿病心肌病，最終導致心力衰竭、心律失常和心肌梗塞[9]。心肌肥大是糖尿病心肌病的主要表現之一，發病機制較為復雜，目前尚無特效治療藥物。

新近研究顯示，血清中AhR配體的活性與2型糖尿病發病密切相關，可能是2型糖尿病發病的獨立危險因素，其潛在的機制是胰島素抵抗[5]。多項研究[6,10-11]發現，不管AhR基因缺失還是AhR被激活，都將導致糖脂代謝失衡，提示AhR在機體調節糖脂代謝過程中起關鍵作用。還有研究[7,12]表明，AhR在外界毒物刺激心肌細胞時介導心肌肥大的病理生理過程，在機體適應和感受環境刺激方面發揮重要作用。本研究觀察到，高糖環境可激活心肌細胞內的AhR表達，促使心肌肥大。因此，AhR既可能是糖尿病發病的關鍵環節，又可能是糖尿病導致心肌肥厚的重要介導者。本研究結果顯示，AhR一般在細胞質豐富表達；當高糖環境激活AhR時，AhR從細胞質轉移到細胞核內，發生位置改變。這與高糖刺激人血管內皮細胞的研究結果一致[13]；Terashima等[14]在低糖刺激常規高糖培養的人肝癌細胞HepG2同樣觀察到這一現象。這提示AhR可能在心肌細胞調節糖代謝方面起重要作用。

CYP酶在體內主要參與生物體內的甾醇類激素合成等過程。AhR/CYP被認為是心肌肥大的重要信號通路，AhR介導心肌肥大主要與CYP1A1的改變有關[7]。許多研究表明，心肌肥大時ANP和BNP表達明顯增高，ANP和BNP是評價心肌肥大的重要標志物[15-16]。我們發現，激活的AhR轉入細胞核內，上調CYP1A1表達，誘發心肌細胞表面積增大伴心肌肥大標志物ANP、BNP表達水平升高；而白藜蘆醇可阻滯AhR，下調CYP1A1表達，從而改善心肌肥大[17]。Maayah等[12]在心肌肥大過程中發現，CYP1A1表達增加的時間早于ANP、心肌營養素-1(CT-1)等心肌肥大標志物，且心肌肥大標志物ANP、CT-1等的表達強度與CYP1A1的表達水平呈正相關并呈濃度和時間依賴性，表明CYP1A1可能是心肌肥大標志物產生的重要因素。這提示CYP1A1可能是AhR下游調控心肌肥大的重要環節，可能成為糖尿病心肌肥厚治療的關鍵靶點。

Figure 5.Comparison of the relative protein expression of AhR, CYP1A1, ANP and BNP among groups. BNP underwent 2 cleavage events, one within the cell (BNP1, 36 kD) and the other after secretion into the blood (BNP2, 25 kD). Mean±SD.n=3.*P<0.05,**P<0.01vsNG;#P<0.05,##P<0.01vsRES.

圖5 各組AhR、CYP1A1、ANP和BNP蛋白相對表達水平比較

高糖環境下心肌細胞內氧化應激反應增強，ROS生成明顯增多，而過多的ROS可促進心肌肥大過程[18-19]。我們發現，細胞內ROS生成水平與AhR、CYP1A1表達水平呈正相關。相關研究結果顯示，AhR基因缺失導致的心肌肥大與心肌細胞內ROS生成增多密切相關[20]。另有研究證明，下調AhR表達時，CYP1A1表達水平及ROS生成水平均下降；當阻斷CYP1A1表達時，ROS生成減少，提示ROS生成水平呈AhR依賴及受CYP1A1調控[21]。CYP1A1誘導ROS生成水平升高，可能通過激活核內Nrf2等信號通路，促使心肌肥大[22-23]。這些研究提示CYP1A1誘導心肌細胞內ROS生成水平增加，激活核內其它信號通路，可能是心肌肥大的重要機制。

綜上所述，高糖環境激活心肌細胞內AhR從細胞質轉入細胞核內，誘導CYP1A1的表達，進而上調ROS生成水平，這可能是AhR參與糖尿病導致心肌肥厚的重要作用機制之一。本研究既豐富了糖尿病心肌病的發病機理，又為探索糖尿病心肌病治療藥物奠定理論基礎。

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(責任編輯： 林白霜， 羅 森)

Changes of aryl hydrocarbon receptor in cardiac hypertrophy induced by high glucose in vitro

TANG Xue-jiao, XIAO Hua, ZHANG Lei, WEI Xiao, LEI Jian-ming, GUO Jing-wen

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China.E-mail:xiaohua197408@163.com)

AIM: To investigate the changes of aryl hydrocarbon receptor (AhR) in the process of cardiomyocyte hypertrophy induced by high glucose, and to explore its potential mechanisms. METHODS: The rat cardiomyocytes (H9c2 cells) were divided into normal glucose group, high glucose group, DMSO group and resveratrol (an AhR antagonist) group. The content and distribution of AhR were observed with immunofluorescence staining. The myocardial cells were stained with rhodamine-labeled phalloidin to visualize cytoskeleton, and the cell surface area were determined after imaging by fluorescence microscopy. The generation of reactive oxygen species (ROS) in the cardiomyocytes was measured using a fluorescent probe DCFH-DA. The mRNA expression of AhR, CYP1A1, atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide (BNP) were evaluated by real-time quantitative PCR (RT-qPCR). The protein levels of AhR, CYP1A1, ANP and BNP were assessed by Western blot. RESULTS: AhR was constitutively presented in the cytosol under normal-glucose condition and was translocated to the nuclei under high-glucose condition. High glucose induced cardiac hypertrophy, and increased ROS generation. Significant reductions in the cell size and ROS generation were observed after treated with resveratrol. The expression of AhR, CYP1A1, ANP and BNP at mRNA and protein levels in high glucose group was increased as compared with normal glucose group and resveratrol group, and the above-mentioned indexes significantly decreased in resveratrol group as compared with DMSO group. CONCLUSION: High glucose-induced cardiac hypertrophy increases AhR expression, which may be involved in the maintenance of glucose homeostasis in the cardiomyocytes. AhR translocation to the nucleus induced by high glucose results in the increases in CYP1A1 expression and ROS generation, which may be an important mechanism of high glucose-induced cardiomyocyte hypertrophy.

High glucose; Cardiac hypertrophy; Aryl hydrocarbon receptor

1000- 4718(2016)10- 1744- 06

2016- 05- 24

2016- 07- 14

國家自然科學基金資助項目(No. 81300140)

△通訊作者 Tel: 023-89011565； E-mail: xiaohua197408@163.com

R541.8; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.10.003

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