MicroRNA-494參與多種疾病發生發展的分子機制研究進展*

李廣文， 趙海蘋， 羅玉敏

(首都醫科大學宣武醫院腦血管病研究室， 北京 100053)

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·綜 述·

MicroRNA-494參與多種疾病發生發展的分子機制研究進展*

李廣文， 趙海蘋， 羅玉敏△

(首都醫科大學宣武醫院腦血管病研究室， 北京 100053)

Beijing100053,China.E-mail:yumin111@ccmu.edu.cn)

微小RNA-494； 腫瘤； 缺血； 缺氧

微小RNA(microRNA，miRNA，miR)是一種由20～22個核苷酸組成的內源性非編碼小分子單鏈RNA，它可以在后轉錄水平通過以完全互補或不完全互補的形式與mRNA的3’UTR區結合調控細胞增殖、分化及凋亡等多個生理病理過程[1]。其中，miR-494是一種來源于染色體14q32.31的mi-RNA[2]。近年來的研究發現miR-494參與人體多個生理及疾病的發生發展過程，在腫瘤、缺血缺氧疾病中其表達水平發生上調或下調。本文就miR-494在多種疾病中的表達變化、作用及機制研究進行綜述。

1 miR-494與消化系統腫瘤

目前有關miR-494與消化系統腫瘤關系的研究較多。Bartel等[1]發現在人類胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)細胞內miR-494的表達水平與KIT的表達呈負相關，進一步研究發現miR-494通過與靶基因KIT的3’UTR處調節位點結合下調KIT的表達水平。在KIT基因位點突變(exon 13, K642E)的GIST882細胞系中，miR-494減少了KIT信號轉導通路中下游分子的表達，包括磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)和磷酸化信號轉導及轉錄激活因子3(phosphorylatied signal transducer and activator of transcription 3，p-STAT3)。實驗發現miR-494可抑制GISTs細胞增殖，這可能與miR-494的高表達影響細胞G1/S期的改變而促進細胞凋亡有關[3]。另外一項研究發現人類胃癌細胞中miR-494的表達水平降低，其降低水平與靶基因c-Myc的表達水平呈負相關，miR-494可以降低內源性c-Myc的表達水平，從而延遲細胞G1/S期分裂，抑制細胞增殖。同時，研究還發現miR-494的低表達和c-Myc的高表達預示胃癌患者預后較差[4]。

Li等[5]的研究發現在胰腺導管腺癌中SMAD4功能的降低可引起miR-494的表達下調，進一步調節靶基因叉頭框蛋白M1(forkhead box M1，FoxM1)的表達。采用轉基因技術上調miR-494的表達可以下調FoxM1的水平和抑制β連環蛋白發生轉位，進而抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。同時，miR-494的表達水平越低，胰腺導管腺癌發生轉移的風險就越高，患者的生存時間越短。同樣的，另外一項研究發現miR-494在胰腺癌腫瘤組織內表達降低，這可促進腫瘤細胞向周圍組織的擴散和侵襲力；反之，高表達的miR-494通過靶向c-Myc和抗衰老酶1(sirtuin type 1，SIRT1)能有效促進細胞衰老、凋亡和G1期分裂停滯，從而抑制腫瘤細胞的增殖與侵襲力。同時，臨床研究發現腫瘤細胞內低表達的miR-494與腫瘤體積、惡性腫瘤國際臨床病期分類(tumor node metastasis，TNM)分期、淋巴侵襲、遠處轉移及預后呈負相關。因此，miR-494可以用來評估胰腺腫瘤患者的嚴重程度，或通過下調c-Myc和SIRT1的表達起到治療腫瘤的作用[6]。

研究還發現miR-494在肝癌細胞中的表達明顯升高，其與腫瘤細胞的分化程度、TNM分級和淋巴轉移呈正相關。miR-494可以直接與靶基因PTEN的mRNA 3’UTR區結合而抑制PTEN的表達，上調miR-494的表達可提高腫瘤細胞的活性、遷移力和侵襲性，降低細胞凋亡，有效抑制細胞停滯在G0/G1期。miR-494不僅能夠抑制PTEN的表達，還能夠增加腫瘤細胞內磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和p-Akt的表達，從而促進細胞增殖能力、遷移力和侵襲性[7]。另外一項對肝癌細胞的研究發現miR-494可以通過直接作用于結直腸癌中的突變基因(mutated in colorectal cancer，MCC)調節肝癌細胞的G1/S周期[8]。因此，miR-494可能為肝癌提供一種新的治療思路。

另外，多項研究發現miR-494在消化系統的其它腫瘤中同樣出現表達的變化。食管鱗狀細胞癌中miR-494的表達降低，其靶基因CLPTM1L的表達升高，且miR-494表達越低或CLPTM1L表達越高，其腫瘤的淋巴轉移能力就越強，miR-494的表達升高時可以抑制食管鱗狀癌細胞的增殖和侵襲能力，且促進腫瘤細胞的凋亡[9]。體內外實驗證實在結腸直腸癌組織或細胞內miR-494的表達明顯升高，且其升高程度與腫瘤的臨床分期和遠處轉移有直接關系，腫瘤細胞內miR-494含量越高代表腫瘤的侵襲能力越強，其機制可能為miR-494與PTEN的3’UTR區直接結合抑制PTEN表達有關，因此miR-494的表達量可以作為一個獨立的指標評估疾病進展情況及患者生存情況[10]。采用基因芯片技術對膽管上皮癌患者的miRNA 譜進行分析發現miR-494表達水平下調，其在膽管上皮癌細胞G2/M期起重要的抑制調節作用。螢光素酶報告載體發現miR-494通過直接與垂體瘤轉化基因1(pituitary tumor-transforming gene 1，PTTG1)和拓撲異構酶2α(topoisomerase II alpha，TOP2α)的開放閱讀框結合，下調兩者的表達，并在細胞周期G2/S、G2/M轉化過程中起著相應的調節作用[11]。

2 miR-494與呼吸系統腫瘤

miR-494可通過調控靶基因N-乙酰氨基半乳糖轉移酶-7 (GalNAc-transferase-7，GALNT7)的表達調節鼻咽癌細胞的增殖和腫瘤新生。體外實驗證實當敲除GALNT7后，腫瘤細胞的增殖、遷移及侵襲能力顯著降低。體內實驗證實miR-494表達升高時，鼻咽癌腫瘤的生長速度減慢，其潛在的機制可能與miR-494下調GALNT7的表達有關[12]。miR-494在支氣管上皮或肺癌細胞中同樣發生顯著變化，人支氣管上皮細胞系16HBE惡變后，細胞內miR-494的表達上升，而其靶基因PTEN的表達下調[13]。升高miR-494的表達水平可以降低caspase-3/7的活性；而降低miR-494的表達水平，可以增加caspase-3/7的活性，有效降低細胞惡變可能性[13]。體外實驗證實miR-494可以通過調控靶基因細胞周期素依賴性激酶6(cyclin-dependent kinase 6，CDK6)的水平調控支氣管上皮細胞的細胞周期。苯并芘預處理支氣管上皮細胞導致細胞內miR-494的表達呈時間依賴性的上調，從而下調CDK6的表達抑制細胞G1/S期進程，細胞停留在G1期的數量明顯增多；在苯并芘處理的同時抑制miR-494的表達，CDK6表達上調，細胞分化過程趨于正常[14]。在小細胞肺癌(small-cell lung cancer， SCLC)中，miR-494可以通過結合靶基因促泌素(secretagogin， SCGN)的 mRNA 3’UTR區，調控靶基因SCGN的表達；應用miR-494類似物引起SCGN的mRNA和蛋白水平降低，引起腫瘤細胞凋亡增加，反之應用miR-494抑制劑后增加SCGN的表達，而SCGN表達水平越高，SCLC患者的預后越差[15]。另有研究發現miR-494-BIM通路受到細胞外信號調節激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)表達水平的影響，PEDS104G(phosphoprotein enriched in diabetes)通過ERK1/2通路調節BIM的表達，阻斷ERK1/2通路可使轉錄啟動位點的活性降低。在非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)細胞中檢測miR-494對腫瘤壞死因子相關凋亡配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的抵抗作用，對TRAIL抵抗作用敏感的人大細胞肺癌H460細胞系中miR-494通過下調 BIM增強了TRAIL抵抗引起的凋亡[16]。研究表明，miR-494可能通過作用于PTEN及下游的Akt/內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)通路提高血管內皮細胞的遷移能力和血管新生能力。體外實驗顯示，與血管內皮細胞共培養的肺癌細胞系A549可以產生miR-494，并以微泡的形式向內皮細胞介導運輸，增強細胞的遷移能力和血管新生能力。還有，低氧環境可以促進miR-494表達，可能與低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)有關。相反，miR-494表達降低時，血管新生能力和腫瘤的轉移能力明顯下降。因此通過調控miR-494的表達可以干預呼吸系統腫瘤的進展，為臨床治療提供理論依據[17]。

3 miR-494與生殖系統腫瘤

卵巢上皮癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，研究發現在卵巢上皮癌組織和腫瘤細胞內miR-494的表達較正常卵巢組織的表達有所下降，下降程度與國際婦產科聯盟的腫瘤分級、病理學分級、淋巴轉移呈負相關。在卵巢上皮癌組織中低表達miR-494促進腫瘤細胞向遠處轉移，而miR-494可以通過靶基因c-Myc抑制腫瘤細胞的生長和遷移[18]。另外一項研究發現miR-494同樣能夠明顯抑制卵巢上皮癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力并誘導腫瘤細胞的凋亡，進一步的研究發現胰島素樣生長因子1受體(rinsulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R)是miR-494在卵巢上皮癌細胞中的直接作用靶點，miR-494可以通過抑制IGF1R及其下游蛋白如p-Akt、p-ERK等的表達從而抑制腫瘤細胞增殖[19]。因此，miR-494可以通過c-Myc、IGF1R等相關靶基因起到抑制卵巢上皮癌的作用，可能成為治療此病的一種新方法。

4 miR-494與乳腺癌

研究發現miR-494的表達變化與乳腺癌有著密切的關系。miR-494可以通過靶向抑癌基因PTEN和激活Akt通路，調節骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的增殖和活性。miR-494靶向下調PTEN增強了Akt通路的活性，上調了基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表達，最終增強了腫瘤細胞的侵襲和轉移能力。同樣，在動物實驗發現，小鼠體內乳腺癌細胞中低表達的miR-494明顯地抑制了MDSCs的活性，抑制了腫瘤的生長和轉移[20]。另外一項研究發現乳腺癌細胞中miR-494的表達下調引起CXC族趨化因子受體 4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)表達的提高，反之引起CXCR4表達降低。研究發現miR-494可以直接與CXCR4的mRNA 3’UTR區結合從而抑制其表達。同時，miR-494也能夠抑制β-連環蛋白、淋巴樣增強子結合因子1(lymphoid enhancer-binding factor 1，LEF1)、CD44和細胞周期蛋白D1的轉錄。因此，可推斷miR-494可以通過CXCR4介導的Wnt/β-連環蛋白通路而調控乳腺癌的進展[21]。最新一項體外研究證實miR-494可以直接結合到組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)的mRNA 3’UTR區，從而參與雌激素對乳腺癌細胞內TFPI mRNA水平的調節，下調TFPI及其蛋白的表達。而抑制miR-494的表達后，雌激素下調乳腺癌細胞中TFPI的mRNA水平的作用將被削弱。這表明miR-494在乳腺癌細胞內起到重要的調節作用[22]。

5 miR-494與神經系統腫瘤

膠質瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤之一，研究顯示miR-494可通過下調細胞分裂周期蛋白20的表達水平，抑制腫瘤生長。高表達miR-494可在72 h內降低腫瘤細胞的活性而抑制腫瘤生長；反之，抑制miR-494的表達可恢復腫瘤細胞的增殖活性[23]。在神經膠質瘤細胞系U-251中，miR-494可以通過啟動基質金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase -2，MMP-2)來增強腫瘤細胞的侵襲能力，其潛在的機制可能與靶基因表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的上調有關，miR-494通過上調EGFR的表達抑制溶酶體蛋白的表達；進一步的研究發現miR-494可直接作用于p190B的mRNA 3’UTR，調控p190B的表達，進一步調控EGFR的表達、MMP-2的分泌和腫瘤的侵襲力。因此，p190B的敲除對miR-494的促侵襲能力起決定性作用[24]。另有動物研究發現MMP-9可以抑制顱內腫瘤細胞內 miR-494的表達。實驗發現對顱內腫瘤的小鼠采用MMP-9特異性沉默RNA治療導致miR-494的高表達，進一步分析發現MMP-9和miR-494 水平之間的負相關關系與miR-494的一個啟動相關CpG島區域(-186到-20)的甲基化形式有關[25]。

6 miR-494與其它腫瘤細胞的關系

此外，miR-494可以抑制前列腺癌、軟骨肉瘤、頸部腫瘤、黑色素瘤的增殖和轉移。在前列腺癌細胞中miR-494可以直接作用于靶基因CXCR4，降低其mRNA及蛋白的表達，miR-494的表達升高可以抑制腫瘤生長、遷移和侵襲力，促進腫瘤細胞的凋亡。miR-494可用于治療前列腺癌新型療法的研究[26]。近期一項研究發現miR-494在軟骨肉瘤細胞內的表達下調，有利于腫瘤細胞的增殖和向周圍組織的侵襲，且腫瘤細胞內miR-494的表達越低，患者預后越差，生存率越低。另外，體內和體外的實驗同時證實miR-494可以通過直接靶向SOX9基因而抑制腫瘤細胞遷移和侵襲。因此，miR-494可作為治療軟骨肉瘤的一種新的治療方法，以及判斷患者預后的生物學標記物[27]。miR-494也與頸部腫瘤的生長及轉移能力有關。與頸部臨近組織相比，頸部腫瘤組織內miR-494的表達明顯下調，而其靶基因PTTG1的表達上調。miR-494可以通過與PTTG1的mRNA 3’UTR區結合而降低PTTG1的表達水平，從而降低腫瘤轉移能力，利于頸部腫瘤患者的恢復[28]。miR-494可以下調Ⅱ型多磷酸肌醇4-磷酸酶(inositol polyphosphate 4-phosphatase type II，INPP4B)的表達，降低血清及糖皮質激素調節激酶3(serum-regulated and glucocorticoid-regulated kinase 3，SGK3)的激活，進而抑制黑色素瘤細胞的增殖；反之，降低miR-494的表達能夠上調INPP4B的表達，提高SGK3的激活，進而促進黑色素瘤的增殖[29]。

7 miR-494與器官/細胞低氧/低灌注的關系

多項研究顯示miR-494在器官或細胞缺血、缺氧時表達發生改變，這種改變對不同的器官產生截然不同的影響。肝臟細胞處于低氧環境時miR-494的表達水平逐漸上升，并于缺氧4 h后達到高峰。進一步研究發現在低氧和正常氧環境下，miR-494的高表達可引起p-Akt、HIF-1α和血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)的表達升高；而Akt抑制劑LY294002干預的細胞消除了miR-494高表達對p-Akt、HIF-1α和HO-1的影響。另外，miR-494的表達升高時可以降低低氧導致的細胞凋亡，也可以引起caspase-3/7的活性降低。miR-494通過PI3K/Akt通路上調HIF-1α的表達[30]。miR-494既可以激活促凋亡蛋白如PTEN、ROCK1和鈣調素依賴性蛋白激酶II(calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII)，也可以激活抗凋亡蛋白[如成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2)和白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor, LIF)]的表達，但其最終結果為激活Akt-線粒體通路，最后保護缺血再灌注損傷引起的心肌損害[31]。大鼠腦缺血再灌注模型的基因芯片分析發現，在腦組織缺血24 h后miR-494的表達上調，進一步的研究預測miR-494可能通過調控Bcl-2參與調控神經細胞的凋亡過程[32]。在腎臟細胞中，miR-494可直接作用于轉錄激活因子3(activating transcription factor 3，ATF3)的3’UTR區降低其轉錄。腎臟缺血再灌注損傷后，miR-494的表達升高，進而下調ATF3的表達，引起炎癥因子IL-6、單核細胞趨化因子1、P-選擇蛋白的表達量升高，進一步損傷腎臟功能[33]。一項最新研究顯示miR-494對頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和穩定性起到重要作用。miR-494在不穩定斑塊的表達較穩定型斑塊的表達高。基因沉默寡核苷酸(gene silencing oligonucleotides，GSO)-494預處理可以降低小鼠頸動脈內miR-494的表達，GSO-494處理的小鼠頸動脈斑塊比未處理小鼠的斑塊小65%，且更加穩定(中心的壞死區小80%而外周由平滑肌細胞和膠原蛋白構成的纖維帽更厚)，抑制miR-494還可以減低膽固醇及極低密度脂蛋白的含量。因此，抑制miR-494的表達可能減少頸動脈狹窄患者行頸動脈內膜剝脫術(carotid endarterectomy，CEA)手術的必要性，并降低手術并發癥的風險[2]。另外，對一側股動脈結扎的小鼠前1 d注射GSO-494，發現降低miR-494表達可以提高缺血肢體的血流量，增加缺血部位側枝循環動脈的直徑和新生毛細血管的密度。體外實驗證實，下調miR-494的表達可使內皮細胞增殖，促進血管形成和動脈肌成纖維細胞的增殖[34]。在神經變性病中miR-494可以與靶基因DJ-1的3’UTR區結合，下調DJ-1的表達水平，在 1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氫吡啶誘導的帕金森動物模型中，miR-494可以通過下調DJ-1的表達水平加重動物神經變性的程度，還能夠加重氧化應激反應引起神經元死亡，進而加重神經變性疾病的癥狀[35]。

8 miR-494的其它作用

在一些非腫瘤疾病中發現miR-494同樣起到重要作用。miR-494可以調節胰島素的活性和敏感性。Lee等[36]研究發現在C2C12肌細胞中miR-494可下調GSK-3α/β、AS160、p70S6K及下游Akt的表達，抑制胰島素的活性。miR-494可以通過上調或下調多個基因的表達來調控胰島素敏感性，為了研究miR-494對胰島素信號通路的影響，通過PCR技術分析了84個與胰島素信號通路有關的調控基因，高表達的miR-494引起25%的基因上調，11%的基因下調。這說明miR-494的上調加重胰島素抵抗，我們可以通過調控miR-494的表達治療胰島素抵抗。

研究還發現，miR-494可以通過下調mtTFA和Foxj3的表達抑制線粒體的生成[37]。在肌原細胞分化過程中，miR-494的表達量顯著下調，伴隨mtDNA表達的上調，以及mtTFA和Foxj3的表達上調。敲除miR-494引起線粒體數量的增加，以及mtTFA和Foxj3蛋白的增加[37]。miR-494參與雌激素介導的S蛋白1(protein S alpha，PROS1)的表達過程，miR-494可以直接作用于PROS1的3’UTR區調控其表達，雌激素處理的HuH-7的肝臟細胞引起miR-494表達的升高，進而下調PROS1的表達和S蛋白(protein S，PS)的表達水平[38]。miR-494也參與TNF-α引起的髓核細胞凋亡的過程，miR-494的表達與TNF-α表達呈正相關且具有濃度和時間依賴性，而敲除miR-494基因后可以降低髓核細胞的死亡率。進一步的機制研究發現miR-494可通過JunD激活線粒體凋亡信號通路而引起細胞凋亡；反之，敲除miR-494基因可上調JunD的表達而抑制細胞色素C的釋放,從而保護髓核細胞[39]。在胚胎成纖維細胞中，miR-494表達上調時可以引起靶基因胰島素樣生長因子1的表達下降，進而引起相應蛋白的降低。同時miR-494升高可以導致細胞的活力降低[40]。

表1 MicroRNA-494的靶基因及其調節后對相關細胞功能的影響

9 結論和展望

研究表明miR-494在多種腫瘤及缺血缺氧性疾病的組織及細胞中均發生顯著的改變，miR-494可能成為診斷某些疾病較為特異、敏感的生物標志物。對不同疾病及生理狀態下miR-494的表達、靶向基因及下游分子表達變化，及miR-494受調控的機制等的研究發現其具有廣泛的調節功能(總結見表1)，為新的藥物設計與針對性治療提供了潛在靶點。目前對miR-494的研究主要集中于腫瘤方面的研究，對其它疾病的研究相對較少，且其作用機制也不是十分明確，在多種疾病(尤其腫瘤)發病過程中，局部組織中有特異性表達的miR-494是否會在血清或血漿中有所體現尚缺乏證據證實；不同miRNAs在機體中的調控是否會相互影響，這些都將是今后miRNAs 的進一步研究方向。

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(責任編輯： 盧 萍， 羅 森)

Progress in functions of microRNA-494 and related mechanism

LI Guang-wen, ZHAO Hai-ping, LUO Yu-min

(CerebrovascularDiseasesResearchInstituteandDepartmentofNeurology,XuanWuHospitalofCapitalMedicalUniversity,

MicroRNA-494 (miR-494) is one of the microRNAs from 14q32.31 miR-gene cluster. Recently, miR-494 was found to closely relate with tumors and other diseases. This article reviews the expression changes, roles and possible regulatory mechanisms of miR-494 in multiple tumors and other hypoxia/ischemia diseases. Recent studies demonstrate that the expression of miR-494 is affected by many factors, and miR-494 could be a biomarker of diagnosis, staging and prognosis in tumors and other diseases, and a target of therapy in future.

MicroRNA-494; Tumor; Ischemia; Hypoxia

1000- 4718(2016)10- 1909- 07

2016- 06- 30

2016- 07- 22

國家自然科學基金資助項目(No. 81571280; No. 81271461)

△通訊作者 Tel: 010-83133862; E-mail: yumin111@ccmu.edu.cn

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.10.029

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