同步放化療后聯合化療對局部晚期宮頸癌患者預后的研究

夏 楊 吳海根 吳 瀾 都三平 蘭秋紅

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同步放化療后聯合化療對局部晚期宮頸癌患者預后的研究

夏 楊 吳海根 吳 瀾 都三平 蘭秋紅

目的 探討同步放化療后鞏固化療對局部晚期宮頸癌患者預后的影響。方法 選擇擬行宮頸癌同步放化療的患者200例，隨機分為觀察組和對照組，觀察組采用同步放化療后鞏固化療治療，對照組采用單純同步放化療治療，比較兩組患者近期療效、不良反應發生率、2年生存率和局部無進展生存率。結果 觀察組近期療效總有效率、胃腸道反應、骨髓抑制發生率(92.0%，90.0%，98.%)與對照組(88.0%，84.0%，96.0%)比較差異無顯著統計學意義(P>0.05)；但觀察組2年生存率和局部無進展生存率(92.0%，88.0%)顯著高于對照組(78.0%，65.0%)，具有統計學意義(P<0.01)。結論 局部晚期宮頸癌患者同步放化療后鞏固化療可有效改善患者預后，有望成為局部晚期宮頸癌患者的有效治療手段。

放化療；鞏固化療；局部晚期宮頸癌；預后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1706～1709)

宮頸癌具有人群發病率高、經濟落后等特點，許多患者就診時已經進入中晚期。局部晚期宮頸癌的標準治療為同步放化療。但Ⅱ期和Ⅲ期患者的5年生存率仍徘徊在50%～70%和30%～50%。研究報道同步放化療后加行2～4個療程的鞏固化療有效且可耐受，但能否提高患者的生存率，改善預后，目前尚無定論。本研究通過分析局部晚期宮頸癌患者同步放化療后鞏固化療的近期療效、不良反應及生存率，明確鞏固化療與近期療效及預后之間的關系，評估該治療相關化療方案的可行性，對改善局部晚期宮頸癌患者的近期療效、生存率及預后有著重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2012年4月-2014年4月我院收治的擬行宮頸癌同步放化療的患者200例，選取患者符合下列條件：①FIGO分期Ⅱb-Ⅲb期；②肝腎功能良好，無嚴重心腦血管疾病；③ KPS評分≥80分；④全腹腔MRI和(或)CT評估排除已有腹主動脈旁淋巴結轉移的病例。采用相同方案進行同步放化療后，隨機分為兩組：觀察組100例，對照組100例。觀察組年齡(52.3±8.6)歲，宮頸腫瘤最大直徑(4.9±1.2)cm，KPS評分：≥90分65例，≥80分35例。對照組年齡(50.3±7.8)歲，宮頸腫瘤最大直徑(4.7±0.9)cm，KPS評分：≥90分67例，≥80分33例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采用同步放化療治療，觀察組采用同步放化療后鞏固化療，放療采用體外照射結合腔內后裝。體外照射：采用直線加速器，劑量180～200 cGy/d，每周5次。全盆腔外照射完成后，中間擋鉛，B點總量為50～55 Gy；全盆腔外照射完成后開始腔內后裝治療，每周1次。腔內后裝：宮腔管A點每次700 cGy，3～4次，結合陰道模或陰道雙盒。暫停放療指征：出現Ⅲ度以上骨髓抑制、Ⅲ度以上胃腸道反應。同步化療方案：放療開始同時給予多西他賽35 mg/m2+卡鉑100 mg或紫杉醇脂質體60 mg/m2，每周1次，共6次。鞏固化療方案：同步放化療完成后開始鞏固化療，多西他賽75 mg/m2或紫杉醇脂質體135～175 mg/m2+卡鉑(AUC=5)，每21～28天重復,共2～4個療程。

1.3 療效、不良反應評價標準

在同期放化療結束后4周，根據盆腔三合診檢查、TCT、腫瘤標志物SCC以及盆腹腔CT/MRI檢查結果，結合WHO實體瘤療效判定標準確定患者治療效果。若有腫瘤殘留，則在4個療程鞏固化療后再次評定療效，若仍有腫瘤殘留，則為治療失敗。近期療效評價采用實體瘤療效評價標準(RECIST)；不良反應包括急性不良反應和遲發性不良反應；采用WHO不良反應分度標準進行評價，分為0～Ⅳ度；治療期間，血常規每周檢查2次，肝腎功能及SCC 2周復查1次。治療完成后隨訪2年生存率和局部無進展生存率。

1.4 隨訪方法

治療結束后第1年每個月隨訪1次，第2年每3～6個月隨訪1次。以患者定期到院復查、電話及微信隨訪相結合。

1.5 統計學方法

應用SPSS 20.0統計軟件包進行統計學處理。計數資料采用 χ2檢驗，生存率的計算采用 Kaplan-Meier法，生存率的比較采用log-rank檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組總有效率為92.0%，對照組總有效率為88.0%，觀察組總有效率高于對照組，但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期療效比較(例，%)

2.2 兩組不良反應發生率比較

觀察組胃腸道反應總發生率為90.0%，骨髓抑制總發生率為98.0%；對照組胃腸道反應總發生率為84.0%，骨髓抑制總發生率為96.0%。兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較/例

2.3 兩組2年生存率和局部無進展生存率比較

觀察組2年生存率和局部無進展生存率分別是92.0%和88.0%，對照組2年生存率和局部無進展生存率分別是78.0%和65.0%，觀察組與對照組2年生存率比較χ2=7.686,P=0.0056，觀察組與對照組局部無進展生存率比較χ2=13.665,P=0.0002。觀察組2年生存率和局部無進展生存率均顯著高于對照組，兩組比較差異均具有統計學意義(P<0.01)，見圖1和圖2。

圖1 兩組2年生存率比較

3 討論

局部晚期宮頸癌的標準治療為同步放化療。1999年美國先后報道了5個以順鉑為基礎的同步放化療大樣本前瞻性隨機對照臨床研究結果，顯示同步放化療能提高生存率，使死亡危險下降30%～50%，因此，美國國立癌癥研究所已將順鉑為基礎的同步放化療列為局部晚期宮頸癌的標準治療方案[1-3]。目前同步放化療(CCRT)已成為局部晚期宮頸癌的標準一線治療方案。但Ⅱ期和Ⅲ期患者的5年生存率仍徘徊在50%～70%和30%～50%，導致治療失敗的主要原因是腫瘤的局部未控和復發，其次是淋巴結轉移和遠處轉移。提高放療劑量雖可提高局部控制率,但并發癥也隨之增加，且放療不能控制放射野之外的亞浸潤灶[4]，總生存率難以進一步提高。

局部晚期宮頸癌同步放化療后，能否從后續的鞏固化療中進一步獲益，目前尚無定論。SWOG8797臨床研究發現同步放化療結束之后鞏固1～2個化療療程較未鞏固化療患者生存率提高。Choi等[5]采用順鉑加5-Fu聯合化療，3周期后鞏固化療，研究結論認為鞏固化療有效，且毒副作用可耐受。Domingo等[6]研究發現鞏固化療后1年局部控制率和總生存率相仿，但毒性反應較輕。林貴山等[7]研究局部晚期宮頸癌同步放化療后鞏固化療的療效和毒副作用，鞏固組的遠處轉移率明顯較觀察組降低，結果與國外研究結果相似[8]。該研究同時認為局部晚期宮頸癌同步放化療后鞏固化療對生存率有益,但骨髓抑制較為嚴重，認為有必要進行進一步大樣本病例隨機前瞻性研究，以明確鞏固化療的療效。

美國NCCN(2006)指南指出，對于局部晚期宮頸癌，臨床及影像學檢查未發現有主動脈淋巴結轉移者，標準治療為同期盆腔放療(外照射+腔內治療)+化療(DDP40 mg/m2/周×6周)。然而，研究表明，該方案中采用的順鉑化療毒副反應大，完成治療的患者不足半數[9-10]，GOG120也報道僅有49%的患者完成治療。如同步放化療后繼續鞏固化療，需要尋找高效低毒的治療方案方能增加臨床可行性。近年來有許多同步放化療方案應用于宮頸癌治療，然而何種化療方案最佳、化療藥的劑量強度、如何與放療同步配合等問題尚無定論。隨著新的化療藥物陸續出現，如紫杉醇和奈達鉑等藥物也進一步應用于宮頸癌的治療。Zhang等[11]采用每周紫杉醇35 mg/m2聯合奈達鉑 20 mg/m2同步放化療后，給予紫杉醇135 mg/m2聯合奈達鉑60 mg/m2鞏固化療，每3周重復，共4個療程。2年生存率和局部無進展生存率分別為93%和82%，3級以上毒性反應發生率9%；這與本研究中觀察組2年生存率和局部無進展生存率分別為92.0%和88.0%的結果相近，但本研究中3級以上毒性反應發生率較高，可能與樣本量擴大和患者自身體質有關。

研究顯示紫杉醇類藥物對宮頸癌有效且具有放療增敏作用，卡鉑的不良反應及療效優于順鉑，近5年來，我院針對局部晚期宮頸癌同步放化療患者陸續采用紫杉醇類+鉑類聯合化療方案，臨床應用尚無大量嚴重并發癥[12]。本次研究采用了多西他賽或紫杉醇脂質體聯合卡鉑的化療方案，放療同時給予多西他賽35 mg/m2+卡鉑100 mg或紫杉醇脂質體60 mg/m2，每周1次，共6次，放療結束后給予2～4個療程鞏固化療，鞏固化療方案：多西他賽75 mg/m2或紫杉醇脂質體135～175 mg/m2+卡鉑(AUC=5)，結果顯示觀察組胃腸道反應總發生率為90.0%，骨髓抑制總發生率為98.0%；14例患者出現Ⅲ度胃腸道反應；23例患者出現Ⅲ度骨髓抑制，1例患者出現Ⅳ度骨髓抑制，應用G-CSF對癥治療后好轉，治療期間出現的血液毒性和消化道反應對癥處理后均恢復，對照組中26例患者出現Ⅲ度骨髓抑制，說明本研究方案急性血液毒性低于標準同步放化療。本研究中所有患者均完成6個療程的同期化療，80%以上的患者完成2～4療程鞏固化療，觀察組與對照組在不良反應發生率方面無顯著性差異(P>0.05)。認為此方案副反應小，耐受性好。

本研究中所有患者治療結束后均按照實體瘤療效評價標準進行近期療效評價，結果顯示，觀察組中完全緩解68例，部分緩解24例，8例穩定，總有效率為92.0%；對照組中完全緩解60例，部分緩解28例，10例穩定，2例進展，總有效率為88.0%，觀察組總有效率高于對照組，但兩組數據差異無統計學意義(P>0.05)，說明近期療效方面觀察組與對照組比較無顯著性差異。所有患者完成治療后均進行為期2年的隨訪，觀察組組2年生存率和局部無進展生存率分別是92.0%和88.0%，對照組2年生存率和局部無進展生存率分別是78.0%和65.0%，觀察組2年生存率和局部無進展生存率顯著高于對照組，兩組數據比較差異均具有統計學意義(P<0.01)，表明同步放化療后鞏固化療能有效改善預后。

本研究通過隨機對照研究，結果顯示局部晚期宮頸癌患者同步放化療后鞏固化療后能有效改善預后，提高患者總生存率和無進展生存率。本研究方案副反應小，依從性好，療效好，有望成為局部晚期宮頸癌患者的有效治療手段；但隨訪時間較短，遠期療效無法評價，值得進行進一步前瞻性隨機對照臨床研究。

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(編輯：吳小紅)

Chemotherapy after Concurrent Chemoradiotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer

XIAYang,WUHaigen,WULan,etal.

MatemalandChildHealthHospitalofJiangxi,Nanchang,330006

Objective To investigate the effect of steroid saponins,extracted from the flowers of Cestrum nocturnum，Linn(SSFCN) on the k562 cell proliferation and its mechanism in vitro.Methods 200 cervial cancer patients planned to receive concurrent chemoradiotherapy were randomly assigned into the observation group and the control group.The observation group were treated with consolidation chemotherapy after concurrent chemoradiotherapy.The control group were treated with concurrent chemoradiotherapy.The short-term effects,adverse effect rates,2-year survival rates and local progression-free survival rates were compared between the 2 groups.Results No significant difference was noted in the total short-term efficacy,gastrointestinal reaction,bone marrow inhibition rate between the observation group (92.0%,90.0%and98.%,respectively) and the control group(88.0%,84.0%and96.0%,respectively) (P>0.05).However,2-years survival rate and local progression-free survival rate(92.0%and88.0%) in the observation group were significantly higher than those of the control group(78.0%and65.0%) (P<0.01).Conclusion Consolidation chemotherapy after concurrent chemoradiotherapy can effectively improve the prognosis of locally advanced cervical cancer,and is expected to become an effective treatment for locally advanced cervical cancer patients.

Chemoradiotherapy;Consolidation chemotherapy;Locally advanced cervical cancer;Prognosis

江西省衛生計生委科技計劃 (編號：20155551)

330006 江西省婦幼保健院

吳海根

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.10.041

R737.33

A

1001-5930(2016)10-1706-04

2016-05-06

2016-07-08)