三維適形放療治療局部晚期非小細胞肺癌患者的療效及預后相關因素分析

劉興祥

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三維適形放療治療局部晚期非小細胞肺癌患者的療效及預后相關因素分析

劉興祥

目的 觀察局部晚期非小細胞肺癌(LANSCLC)患者三維適形放療(3D-CRT)后療效及預后相關因素。方法 隨機選取3D-CRT治療局部晚期非小細胞肺癌80例，單純放療30例，放化療50例；采用常規分割放療77例，大分割放療3例；全程3D-CRT 57例，后程3D-CRT 23例；全組中位等效劑量59 Gy。結果 全體放療后近期療效：CR 7例(8.75%)、PR 50例(62.5%)、SD 19例(23.75%)和PD 4例(5.0%)，其中(CR+PR)57例(71.25%)。近期療效與T分期、合并化療、等效劑量相關。全體研究對象放療結束后1、3和5年總生存率是63.0%，24.9%和17.8%，其中中位生存期為18個月，平均生存期為33.3個月，年齡、性別、病理、近期療效、放療方式、分割方式、合并化療及放射性炎性等單因素均與LANSCLC 3D-CRT生存率相關，總共有57例具有完整的放療計劃參數，對其進行分析GTV(≤145 cm3/>145 cm3)、GTVD100(≤54 Gy/>54 Gy)等與LANSCLC 3D-CRT生存率相關，其他的與LANSCLC 3D-CRT生存率無關。性別、年齡、病理、近期療效是影響預后的獨立因素。GTVD100、PTV 是影響患者預后的獨立性因素。結論 LANSCLC 3D-CRT療效肯定，治療相關毒副反應可以耐受；LANSCLC 3D-CRT時，年齡、性別、病理、近期療效、GTVD100、PTV是影響預后獨立因素。

非小細胞肺癌；局部晚期；三維適形放療；預后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1640～1645)

相關研究表明，我國的肺癌患者已經是惡性腫瘤患的高發病，是癌癥發病的首位[1]，非小細胞肺癌(NSCLC)患者居多[2]。局部晚期非小細胞肺癌(LANSCLC)目前常用治療方法是三維適形放療(3D-CRT)，相關的采用3D-CRT治療 LANSCLC的治愈后的影響因素研究有很多，但研究結果也是各有不同，然而其是有效的驗證治療方案可行性及有效性的重要手段之一[3]。本研究探討3D-CRT治療LANSCLC患者的效果和治愈后相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年1月-2015年12月泰州市第二人民醫院收治的局部晚期非小細胞肺癌患者80例，男女分別為64和16例；中位年齡63歲；ⅢA、ⅢB期各35例和45例；30例只行單純放療，50例即行放療又行化療；77例使用常規大分割放療，3例使用大分割放療；57例采用全程3D-CRT，23例使用后程3D-CRT；全組中位等效劑量59 Gy，見表1。

1.2 入選標準及排除標準

入選標準：臨床診斷和病理學確診為LANSCLC；KPS評分≥60分；預計生存期≥3個月，無其他明顯器質性病變，無放化療禁忌證，本次治療前未接受過放化療。排除標準：既往曾行胸部放療的；嚴重心、腎等器官疾病的不能耐受放化療的。

1.3 放療、化療及分割方法

全程3D-CRT方法： 患者取仰臥位，固定體位，進行 CT 掃描并標記，根據影像結構準確勾畫靶區，形成GTV、CTV、PTV。按照劑量體積直方圖(DVH)制定適合的治療計劃，優化治療方案，控制重要器官的受照劑量，避免臟器損傷，其中心臟受照量≤20 Gy，食管受照量≤30 Gy，雙肺V20≤20%；后程3D-CRT為普通外照射36～40 Gy后行3D-CRT。分割方法：常規分割為1周5次，每天1次，每次1.9～2.0 Gy；大分割為1周2次，隔日1次，每次4 Gy。等效處方劑量根據LQ二次線性方程公式：BED=nd[1+d/(α/β)]，其中BED為有效生物劑量，n為分割次數，d為單次劑量，α/β=10。總劑量為50～70 Gy，第一次放療時應先使用模擬機確認和驗證射野位置。化療：主要采用紫杉醇+順鉑(TP)，劑量為紫杉醇135～175 mg/m2、順鉑80 mg/m2。

1.4 療效和不良反應評價方法

近期療效：根據RECIST 1.0 標準評價[4]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩定(SD)、病變進展(PD)。其中總有效為：CR+PR。化療不良反應根據美國 NCI CTC 標準評價[5]，分為0～4級；放療不良反應按美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)標準評價[6]。分別統計總生存期(OS)，總存活時間到患者死亡，隨診完成后，患者沒有死亡，計算到隨訪結束為止。

表1 研究對象一般資料

1.5 放療物理參數評估方法

實體瘤體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計劃靶體積(PTV)及鄰近區域的物理參數劑量評估按照等劑量分布圖和劑量體積直方圖進行[7]。其中主要指標：最大劑量(Dmax)、平均劑量(Dmean)；GTVD100 ：100%GTV體積所接受的劑量，依次類推 GTVD95～90、CTVD100～D90、PTVD95～D90；GTVV60：接受>60 Gy照射的GTV體積占GTV總體積的百分比，依次類推CTVV60～55、PTVV60～V55。

1.6 隨訪情況

所有病例采用門診、電話隨訪，隨訪是從放療結束時間開始，截止到2016年04月，隨訪時間為5～62個月，中位為24個月。獲得隨訪75例(93.8%)，有5例失訪。

1.7 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件作統計學分析。所有計量資料數據均采用均數±標準差表示，采用t檢驗比較均值，計數資料采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，運用Log-rank檢驗法計算P值，比較生存期差異。用COX比例風險模型進行多因素生存分析，使用 Forword Wald(P<0.05)篩選法評估獨立預后因素，以P<0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效影響因素

全體放療后近期療效評價如下：CR 7例(8.75%)、PR 50例(62.5%)、SD 19例(23.75%)和PD 4例(5.0%)，其中(CR+PR)57例(71.25%)。由表2可見，近期療效與T分期、等效劑量相關(P<0.05)。

表2 近期療效相關影響因素分析結果表

2.2 生存率

生存曲線如圖1所示，所有患者放療完成后12、36和60個月，其總生存率分別為64.2%，25.2%和18.0%，中位和平均生存期分別為18和34.2個月。

2.3 單因素分析生存率影響因素

年齡、性別、病理、近期療效、放療方式、分割方式、合并化療及放射性炎性單因素均與LANSCLC 3D-CRT生存率相關(P<0.05)，而其他單因素與LANSCLC 3D-CRT生存率無關(P>0.05)，見表3。

圖1 全組治療結束后生存曲線

物理學參數對LANSCLC 3D-CRT生存率的影響：57例全程3D-CRT患者有完整的放療計劃參數，對其進行分析結果， GTV(≤145 cm3/>145 cm3)、GTVD100(≤54 Gy/>54 Gy)等與LANSCLC 3D-CRT生存率相關(P<0.05)；其他的與LANSCLC 3D-CRT生存率無關(P>0.05)，見表4。

2.4 多因素分析

將相關的單因素進行COX分析，分析顯示影響預后的獨立因素有：性別、年齡、病理、近期療效，見表5。

COX回歸模型分析顯示，GTVD100、PTV是影響患者預后的獨立性因素，見表6。

2.5 不良反應

全組放射性肺炎、放射性食管炎及血液學毒性等不良反應詳見表7，未發生與治療相關的死亡病例。

3 討論

由于經濟快速發展，我們的生活環境也發生了變化，NSCLC 的患者逐年的增多，相關資料顯示已經是一些國家惡性腫瘤致死率第一位，嚴重危害人民的身體健康[8]。臨床相關研究顯示，放療和化療相結合治療LANSCLC比單一使用放療或單一使用化療的效果好，同步放化療優于序貫放化療[9-10]。本組研究顯示合并化療患者近期有效率較單純放療者有效率高，與文獻報道相似[11]。單因素分析亦顯示合并化療與LANSCLC 3D-CRT遠期生存有關，有統計學意義。本組病例中化療方案為紫杉醇+順鉑，紫杉醇是抗腫瘤藥，其作用主要是通過抗微管作用致細胞積聚在細胞周期的G2、M 期，如果此時使用放療其副作用是化療的2.5倍，而且此時放療也抑制Bcl-2h和Bcl-xl 的基因表達，最終造成細胞死亡。紫杉醇另外功效還有進腫瘤乏氧細胞的再氧合和抑制腫瘤細胞再增殖，因此有顯著的細胞毒性和放射增敏的作用[12]。Solomon等[13]報道，紫杉醇化療增敏聯合放療治療LANSCLC方案，其中位OS是23.6個月，12月的生存率為72%，24月生存率為49%，其結果遠好于單一采用放療或者是化療治療方案。

表3 單因素與LANSCLC 3D-CRT生存因素分析結果

張曉峰等[14]報道3D-CRT患者36、60個月生存率和生存質量都比傳統的放療效果好。本組單因素分析顯示全程3D-CRT組12、36、60個月生存率分別為66.9%、26.7%、21.1%，放療方式為影響預后的單因素。3D-CRT的最大特點是增加腫瘤局部照射劑量時，還能降低治療時對周圍正常組織的傷害程度，進而使得提高了患者長期生存率[15]。一直以來肺癌放療劑量均為LANSCLC治療的熱點話題，RTOG93-11試驗顯示對于肺V20<25%的患者放療劑量可達83.8 Gy，V20<26%～36%的患者放療劑量為77.4 Gy。相關報道表明直徑5 cm的NSCLC消滅劑量為80～90 Gy，甚至100 Gy的劑量。后續報道表明，NSCLC 3D-CRT的生存率的提高是不隨通過增加放療量而提高。本組資料顯示放療劑量>59 Gy患者近期療效較高，但對遠期療效影響不大。目前，臨床上對于大體腫瘤增加放療劑量是否能夠獲益到更加的局部控制率和生存率等意見不太統一，部分研究[16]顯示肺癌放療中存在明顯的劑量效應關系。本研究顯示合并化療與生存率相關，提示我們與單純CD-CRT相比，LANSCLC患者更加需要放化綜合治療。

近年來研究顯示[17]3D-CRT治療NSCLC患者預后的主要因素是腫瘤體積。一組對207例接受三維適形放療的NSCLC患者的研究顯示，依據CT掃描和三維適形放療計劃系統勾畫的大體腫瘤體積與患者的總生存率、腫瘤特異性生存率和局部控制率均密切相關，而且為獨立影響因素。本組研究結果顯示，GTV≤145 cm3組患者的中位生存期、長期生存率和局部控制率(T1～2與T3～4相比)均顯著高于GTV>145 cm3組，在多因素分析中PTV為影響預后獨立因素，這與Basaki等[18]報道的原發腫瘤體積與大體腫瘤體積均為影響預后獨立因素不太一致，考慮可能的原因為本組資料中GTV分組依據為≤145 cm3/>145 cm3，與其GTV分組≤100 cm3/>100 cm3，提示我們在接下來的研究中可以將GTV繼續繼續分層分析。同時物理參數根據COX回歸模型進行分析，GTVD100是影響患者預后的獨立性因素，提示我們在評估三維適形放療時除了DVH圖外，需要更加注重關注100%GTV體積所接受的放療劑量，更加關注靶區適形度。

表4 物理參數對LANSCLC 3D-CRT生存率影響分析結果

表5 多因素分析結果

表6 物理參數對生存期影響分析結果

影響預后的獨立因素，經COX分析顯示包括性別、年齡、病理和近期療效，提示我們在今后的臨床工作中對于男性、年齡較輕以及腺癌患者需要采取更為積極的治療手段，注意提高近期療效，同時本組毒副反應顯示大多為0～2級，未發生與治療相關的死亡，在可接受范圍之內。同時需要注意到本組研究為回顧性分析，非前瞻性研究，病例數較少，可能存在一定的抽樣誤差，這就需要我們在今后的臨床工作中，選取更多研究對象，同時將抽樣誤差減小到最小，并對其他潛在因素做相關研究。

表7 治療相關不良反應分析結果(例，%)

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(編輯：吳小紅)

Three-dimensional Conformal Radiation Therapy for Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer Therapy and Related Prognostic Factors

LIUXingxiang.

TheSecondPeople'sHospitalofTaizhou，Taizhou225500

Objective To observe the efficacy of three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) for locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and related prognostic factors.Methods 80 cases of locally advanced NSCLC treated with 3D-CRT were randomly selected,radiotherapy alone in 30 cases,chemotherapy and radiotherapy 50 cases;conventional fractionated radiotherapy 77 cases,large fractionated radiotherapy 3 cases;full course 3D-CRT 57 cases,late course 3D-CRT 23 cases;the median equivalent dose was 59 Gy.Results After radiation therapy recent efficacy:CR7 cases (8.75%),PR50 cases (62.5%),SD19 cases (23.75%) and PD4 cases (5.0%),of which (CR+PR) 57 cases (71.25%).Efficacy was related with T staging,combined chemotherapy,and equivalent dose.After radiotherapy,1-,3-and 5-year overall survival rates were 63.0%,24.9% and 17.8%,with a median survival of 18 months,the average survival time was 33.3 months;age,sex,pathology,recently efficacy,radiotherapy mode,split mode,in combination with chemotherapy and radiation,inflammatory and other single factor were associated with survival rate of locally advanced NSCLC after 3D-CRT,a total of 57 cases had complete radiation treatment planning parameters,GTV (≤145 cm3/> 145 cm3),GTVD100 (≤54 Gy/>54 Gy) were associated with survival rate of locally advanced NSCLC after 3D-CRT,others were not associated with survival of locally advanced NSCLC after 3D-CRT.Gender,age,pathology,short-term efficacy are independent prognostic factors.GTVD100,PTV are independent factors affecting prognosis.Conclusion 3D-CRT for locally advanced NSCLC is effective,and treatment-related toxicity can be tolerated;During 3D-CRT for locally advanced NSCLC,age,sex,pathology,short-term efficacy,GTVD100,and PTV are independent prognostic factor.

Non-small cell lung cancer(NSCLC);Locally advanced;3D-CRT;Prognostic

225500 江蘇省泰州市第二人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.10.021

R734.2

A

1001-5930(2016)10-1640-06

2016-05-15

2016-08-08)