自體外周血造血干細胞移植治療非霍奇金淋巴瘤的臨床療效分析

張天陽 高鴻雁 童 春 王永超 郭 智

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·臨床研究·

自體外周血造血干細胞移植治療非霍奇金淋巴瘤的臨床療效分析

張天陽 高鴻雁 童 春 王永超 郭 智

目的 探討自體外周血造血干細胞移植(auto-PBSCT)治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效和安全性。方法 行自體造血干細胞移植的16例NHL患者，其中移植前達到完全緩解狀態8例(治療組)，男性3例，女性5例，平均年齡29.6歲(6～42歲)；移植前為復發難治性8例(對照組)。預處理均采用經典的BEAM方案(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭)。移植后觀察全部患者移植相關并發癥發生情況和生存情況。結果 治療組全部患者均獲造血重建，隨訪至2015年10月，中位隨訪時間為32.1個月(0.8～67個月)，治療組除1例死于嚴重肺部感染外，其余7例全部處于完全緩解狀態，總生存率(OS)達87.5%；對照組中1例死于多器官功能衰竭，1例死于肺部感染，2例死于敗血癥，2例復發死亡，2例患者存活，OS達25.0%。兩組OS相比，差異有統計學意義(χ2=6.349，P=0.012)。結論 Auto-PBSCT對于移植前完全緩解的患者有效、安全，對于復發難治性非霍奇金淋巴瘤，可作為挽救性治療，在臨床廣泛開展。

自體外周血造血干細胞移植；非霍奇金淋巴瘤；BEAM方案；總生存率

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1613～1616)

非霍奇金淋巴瘤是1組異質性較高的淋巴系統惡性腫瘤，其病理類型、臨床表現、治療效果等差異性很大，治療方案主要是聯合化療及放療，CHOP方案是治療非霍奇金淋巴瘤的標準方[1]。近年來，隨著聯合化療、單克隆抗體靶向治療、造血干細胞移植等技術的發展，非霍奇金淋巴瘤的療效顯著提高，但仍有部分患者轉變為復發難治性[2]，這部分患者對化療耐藥，疾病迅速進展，預后不良，復發難治性淋巴瘤的治療是臨床上的一個難題，最佳治療方案還不明確[3]。大劑量化療聯合自體造血干細胞移植是目前這類患者的挽救性治療手段。我們自2010年以來應用auto-PBSCT治療了16例非霍奇金淋巴瘤患者，取得較好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2010年3月至2015年3月北京軍區總醫院血液科auto-HSCT治療16例非霍奇金淋巴瘤患者，其中移植前達到完全緩解狀態的8例(治療組)，男性3例，女性5例，平均年齡29.6歲(6～42歲)；移植前為復發難治性的8例(對照組)，男性4例，女性4例，平均年齡33.6歲(16～56歲)。全部患者均經病理學、免疫組化、Ig重鏈/TCR基因重排、骨髓細胞形態學等檢查確診為非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤，其中治療組中彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)4例，外周T細胞淋巴瘤(PTCL)2例，T淋巴母細胞淋巴瘤(T-LBL)1例，伯基特淋巴瘤(BL)1例；對照組DLBCL 3例，PTCL 1例，套細胞淋巴瘤(FL)1例，T-LBL 1例，BL 2例。兩組患者性別、年齡、診斷、預處理方案等均具有可比性。全部患者均具有造血干細胞移植治療適應癥，移植前全面檢查患者重要臟器功能，均不合并嚴重基礎疾病或嚴重活動性感染，本研究治療方案得到醫院倫理委員會批準和患者及家長充分知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 外周血干細胞動員、采集及凍存

全部患者接受RCHOP方案動員化療，化療后密切監測血常規，于白細胞降至最低時應用重組人粒細胞刺激集落因子(rhG-CSF)，5～10 μg/kg·d皮下注射或靜脈滴注，當外周血WBC≥5×109/L時，應用COBE Spectra血細胞分離機采集外周血干細胞2～3次，每次循環血量8 000～16 000 ml，確保單個核細胞數在5×108/kg以上，CD34+細胞計數在2×106/kg。將采集的干細胞懸液與12%羥乙基淀粉和10%二甲亞砜等體積混合，于-80 ℃低溫冰箱凍存，待預處理完畢將其解凍復溫后回輸給患者。

1.3 預處理方案

預處理前所有患者完善相關檢查，評估重要臟器功能狀態，接受全面體檢，全面排查口腔、耳鼻喉、肛周及呼吸道等部位的潛在感染灶，留置鎖骨下靜脈置管，藥浴后進入百級層流病房。所有患者均采用經典的BEAM方案：卡莫司汀300 mg/m2·d(移植前第6天)，依托泊苷200 mg/m2·d(移植前第5～2天)，阿糖胞苷400 mg/m2·d(移植前第5～2天)，馬法蘭140 mg/m2·d(移植前第1天)。

1.4 支持治療

入百級層流病房后所有患者口服氟康唑預防真菌，復方新諾明預防卡氏肺囊蟲病，更昔洛韋預防巨細胞病毒感染，應用腸道消毒劑，給予前列地爾預防肝靜脈閉塞病，美司鈉預防出血性膀胱炎。如出現發熱，經驗性使用抗生素，積極收集血、痰、局部分泌物等進行培養，根據藥敏試驗調整抗生素，每周輸注免疫球蛋白，預處理期間充分水化、堿化尿液，移植期間密切監測患者血象、生化，加強成分血輸注等支持治療，維持Hb≥80 g/L、PLT≥20×109/L，所有血制品均經照射后輸給患者。予患者足夠的胃腸外營養支持，保證充足的熱量、維生素、微量元素及電解質的攝入。

1.5 植入及隨訪

2 結果

2.1 造血重建

全部患者均能較好耐受預處理方案，預處理期間無嚴重并發癥發生。僅發生輕度預處理相關不良反應，主要表現為惡心、嘔吐等消化道反應，治療組患者輸入的中位單個核細胞數是9.63(6.35～13.54)×108/kg，CD34+細胞的中位數是5.45(3.65～9.73)×106/kg，全部患者移植后均獲造血重建，中性粒細胞≥0.5×109/L及血小板≥20×109/L的平均時間分別為16.6 d(15～19 d)及20.9 d(17～25 d)；對照組患者輸入的中位單個核細胞數是9.21(6.38～12.11)×108/kg，CD34+細胞的中位數是5.76(4.12～8.43)×106/kg，中性粒細胞≥0.5×109/L及血小板≥20×109/L的平均時間分別為17.7 d(15～23 d)及23.9 d(21～29 d)(表1)。

2.2 移植相關并發癥

表1 患者基本情況

治療組7例患者在骨髓抑制期出現發熱，其中6例出現肺部感染，1例口腔感染，2例皮膚軟組織感染，2例敗血癥，3例出現輕中度腹瀉，2例出現帶狀皰疹；對照組8例患者在骨髓抑制期出現發熱，其中5例出現肺部感染，3例敗血癥，1例肛周感染，2例皮膚軟組織感染，2例出現輕中度腹瀉，1例出現帶狀皰疹。分別給予抗感染、止瀉、糾正電解質紊亂等對癥治療。所有發熱患者經經驗性抗感染治療后體溫均恢復正常。

2.3 移植療效

全組患者移植后開始隨訪觀察，隨訪至2015年10月，中位隨訪時間為32.1個月(0.8～67個月)，除對照組1例于隨訪25天死于多器官功能衰竭外，其余15例隨訪時間均超過7個月以上，治療組7例患者全部處于完全緩解狀態，1例死于嚴重肺部感染，OS達87.5%；對照組獲造血重建7例患者中，1例死于肺部感染，2例死于敗血癥，2例復發死亡，2例患者存活，OS為25.0%。兩組OS相比，差異有統計學意義(χ2=6.349，P=0.012)(圖1) 。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

非霍奇金淋巴瘤是一組來源于淋巴系統的惡性腫瘤，具有不同病理特征、免疫表型、分子生物學分類及臨床特征[4]，隨著對NHL的免疫學、細胞遺傳學、分子生物學的不斷認識、新藥的研發、完善的臨床分期、國際預后指數等多因素綜合分析，NHL的個體化治療要求越來越高，治療方法也越來越復雜[5]，治療方式主要有以CHOP為主的方案化療聯合靶向藥物治療、自體造血干細胞移植、異基因造血干細胞移植等[6-8]。雖然治療方案的不斷改善，非霍奇金淋巴瘤仍然是治療的難點，很大一部分淋巴瘤會出現對化療不敏感，從而成為復發難治性淋巴瘤，在無法進行異基因移植的情況下，自體外周血干細胞移植成了最佳選擇。自體移植治療非霍奇金淋巴瘤雖然存在爭議，但是相對異基因移植后出現致死性的移植物抗宿主病及感染來說，自體移植無疑相當安全，對非霍奇金淋巴瘤是1種不錯的選擇。

很多患者化療后出現復發或者誘導化療原發耐藥，最終進展為復發難治性淋巴瘤。復發性淋巴瘤是指淋巴瘤經初次治療獲完全緩解，疾病于半年內再次發展；難治性淋巴瘤是指淋巴瘤在初次治療期間仍然繼續進展，或經過治療病理活檢證實病灶仍持續存在。這種類型淋巴瘤對放化療耐藥，誘導化療緩解率低，緩解后持續時間短，疾病進展迅速，總體生存率極低。目前對于復發難治性淋巴瘤的治療一直是個熱點及難點[9]。雖然自體移植較異基因移植更容易復發，但由于受到國內獨生子女政策及骨髓庫容量的限制，尋找HLA配型完全相合的同胞供者及非血緣供者相當困難。而自體移植不受供者限制、費用相對更低、造血重建快、移植相關并發癥較少、無移植物抗宿主病的發生，患者容易接受，易于臨床開展。目前大劑量化療聯合auto-PBSCT已逐漸發展為此類淋巴瘤的首選治療方法。大劑量化療與腫瘤細胞之間存在明顯的量-效關系。造血干細胞支持的大劑量化療既可以動員出外周血干細胞又可以在短時間內大幅度提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，防止耐藥性克隆的出現，避免回輸被腫瘤細胞污染的干細胞[10]。

Appelbaum等[11]最先報道以BACT方案化療聯合自體骨髓輸注治療9例伯基淋巴瘤患者，其中3例獲長期無病生存，這提示造血干細胞支持的大劑量化療可使常規化療難以緩解的患者取得治愈。本文對比分析采用auto-PBSCT治療移植前處于完全緩解狀態的8例患者和移植前為復發難治性8例患者，統計兩組患者的臨床療效、移植相關并發癥及存活情況。Kaplan-Meie生存曲線顯示移植前患者疾病狀態對預后影響很大，移植前取得緩解狀態的患者總體生存率顯著高于移植前為復發難治性患者。auto-PBSCT治療淋巴瘤最大的挑戰為移植后合并感染和復發，感染與預處理骨髓抑制有關，因此我們應該密切監測血常規，在患者出現發熱癥狀時立即經驗性抗感染，并積極收集分泌物培養以便尋找感染源，根據藥敏結果調整抗生素。對于移植后復發或仍未達到完全緩解的患者，無合適供者或無條件行異基因移植，可選擇二次auto-PBSCT。Le Gouill等[12]對15例復發難治NHL患者行兩次auto-PBSCT，中位隨訪20個月，OS可達67%。劉瑜等對6例復發難治性非霍奇金淋巴瘤行2次auto-PBSCT，中位隨訪22.7個月，無病生存率達66.7%，最長無病生存時間已達50個月。

總之，auto-PBSCT治療NHL安全、有效，對于復發難治性NHL也是一種挽救性治療方法，良好的預后取決于移植前疾病狀態、預處理粒細胞缺乏期間感染的控制。如何更好地解決移植后感染及復發，從而提高移植療效，值得我們進一步探究。

[1] Schmitt M，Trenschel R，Sayer HG，et al.Conditioning with treosulfan and fludarabine for patients with refractory or relapsed non-Hodgkin lymphoma〔J〕.Mol Clin Oncol，2014，2(5)：773-782.

[2] 郭 智，譚曉華，高 錦，等.CIK治療耐藥性非霍奇金淋巴瘤療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2006，21(1):15-16.

[3] 郭 智，陳惠仁，劉曉東，等.異基因造血干細胞移植治療復發難治性淋巴瘤的臨床研究〔J〕.白血病·淋巴瘤，2013，22(7)：423-427.

[4] Ito Y，Miyamoto T，Kamimura T，et al.Clinical outcomes of allogeneic stem cell transplantation for relapsed or refractory follicular lymphoma:a retrospective analysis by the Fukuoka Blood and Marrow Transplantation Group〔J〕.Int J Hematol，2013，98(4)：463-471.

[5] Rigacci L，Puccini B，Dodero AP，et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with diffuse large B cell lymphoma relapsed after autologous stem cell transplantation:a GITMO study〔J〕.Ann Hematol，2012，91(6)：931-939.

[6] 郭 智，陳惠仁，楊 凱，等.Hyper-CVAD方案序貫治療復發難治性淋巴瘤的臨床研究〔J〕.實用癌癥雜志，2015，30(7):1092-1094.

[7] Vo P，Jaffe ES，Cook L，et al.Durable remission of mantle cell lymphoma relapsing a third time after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation treated with rituximab，bortezomib，donor lymphocytes，and pegylated interferon〔J〕.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2013，13(6)：e1-5.

[8] 郭 智，陳惠仁，楊 凱，等.單倍型異基因造血干細胞移植治療復發難治性T細胞淋巴瘤的臨床研究〔J〕.實用癌癥雜志，2015，30(6):791-795.

[9] 郭 智，陳惠仁，楊 凱，等.減低強度預處理異基因造血干細胞移植治療復發難治性淋巴瘤的臨床研究〔J〕.白血病·淋巴瘤，2015，24(5)：270-273.

[10] 劉 瑜，王 勁，金 婕，等.兩次自體外周血造血干細胞移植治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究〔J〕.重慶醫學，2015,44(17):2371-2373.

[11] Appelbaum FR,Herzig GP,Ziegler JL,et al.Successful engraftment of cryopreserved autologous bone marrow in patients with malignant lymphoma〔J〕.Blood，1978，52(1):85-95.

[12] Le Gouill S,Moreau P,Morineau N,et al.Tandem high-dose therapy followed by autologous stem-cell transplantation for refractory or relapsed high grade non-Hodgkin's lymphoma with poor prognosis factors:a prospective pilot study〔J〕.Haematologica，2002，87(3):333-4.

(編輯：吳小紅)

Clinical Efficacy of Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation for Non-Hodgkin Lymphoma

ZHANGTianyang,GAOHongyan,TONGChun,etal.

GeneralHospitalofBeijingMilitaryArea,Beijing,100700

Objective To explore the efficacy and safety of autologous peripheral blood stem cell transplantation(auto-PBSCT) for non-Hodgkin lymphoma(NHL).Methods Retrospective analysis of 16 patients with non-Hodgkin lymphoma who underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation were conducted.Before transplantation,8 cases reached complete remission (treatment group),3 males and 5 females,with the average age of 29.6 years (6～42 years).Before transplantation,there had 8 relapse and refractory cases (control group).Pretreatment was conducted with the classical BEAM regimen(carmustine、etoposide、cytarabine、melphalan).After transplantation,the related complications and survival were observed.Results All cases acquired hematopoietic reconstitution in the treatment group,Follow up till October 2015,1 case died of severe pulmonary infection in the treatment group,the overall survival rate (OS) was 87.5%.In the control group,1 case died of multiple organ failure and 1 case died of pulmonary infection,2 cases died of sepsis,1 case died of post transplant lymphatic proliferative disease,2 cases died of relapse and 2 cases survived,the OS was 25.0%.The difference was statistically significant (χ2=6.349,P=0.012) between the 2 groups.Conclusion Auto-PBSCT is effective and safe for patients with complete remission before transplantation,and it also can be used as salvage therapy for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma and can be carried out in clinical extensively.

Autologous peripheral blood stem cell transplantation(auto-PBSCT )；Non-Hodgkin lymphoma；BEAM regimen；Overall survival rate

國家自然科學基金(編號：31200686)

100700 北京軍區總醫院

郭 智

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.10.013

R733

A

1001-5930(2016)10-1613-04

2015-11-04

2016-03-10)