胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中的診斷價值

徐海聲 程文鳳

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胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中的診斷價值

徐海聲 程文鳳

目的 探討胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中的診斷價值。方法 選擇98例肺部病變患者為研究對象，根據(jù)病變程度分為良性病變組和Ⅰ期NSCLC組，采用ELISA方法測定所有患者血清中IGFBP-1～I(xiàn)GFBP-7、IGF-1和IGF-2的水平，比較2組間各水平的差異；進(jìn)一步分析差異指標(biāo)與Ⅰ期NSCLC臨床參數(shù)的關(guān)系，并進(jìn)行差異指標(biāo)間的相關(guān)性分析。結(jié)果 良性病變組的IGFBP-3和IGFBP-5的水平高于Ⅰ期NSCLC患者的水平，IGF-1、IGF-2的水平低于Ⅰ期NSCLC組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-4、IGFBP-6、IGFBP-7、IGF-1/IGFBP-3、IGF-2/IGFBP-3在2組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。Ⅰ期NSCLC組中IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2的水平在腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有無、分化程度等臨床參數(shù)分層之間具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。相關(guān)性的結(jié)果顯示IGFBP-3、IGFBP-5與IGF-1、IGF-2均呈明顯負(fù)相關(guān)；IGF-1與 IGF-2，IGFBP-3與IGFBP-5呈明顯正相關(guān)。結(jié)論 胰島素樣生長因子(IGF-1和IGF-2)及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3和IGFBP-5)在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中具有重要的診斷價值。

胰島素樣生長因子；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白；Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1605～1608)

非小細(xì)胞肺癌在所有惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率極高，肺癌細(xì)胞增殖分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，因而患者5年生存率很低[1]。早期的診斷可明顯提高非小細(xì)胞肺癌患者5年的存活率，降低肺癌患者的死亡率，因而提高早期診斷的準(zhǔn)確率對于提高非小細(xì)胞肺癌患者的存活率具有重要的價值。胰島素樣生長因子(IGF)是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在細(xì)胞的分化、增殖、個體的生長發(fā)育中具有重要的促進(jìn)作用，如IGF-1和IGF-2受體，在惡性腫瘤的不同發(fā)展階段均發(fā)揮著作用，包括肺癌[2]，其結(jié)合蛋白(IGFBP)，如IGFBP-3、IGFBP-5、IGFBP-7，均與肺癌的的發(fā)生呈明顯的負(fù)相關(guān)[3-4]。鑒于胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白在肺癌的發(fā)生和發(fā)展階段中的重要性，本文就胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中的診斷價值進(jìn)行探討，以期將Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌從肺部良性病變疾病中區(qū)別出來。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2012年3月至2015年5月我院胸外科收治的98例肺部病變患者為研究對象，其中肺部良性病變患者45例(良性病變組)，Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者63例(Ⅰ期NSCLC組)，2組患者的平均年齡、性別構(gòu)成比、吸煙史、家族腫瘤史構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理檢查確認(rèn)為Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌；②計算機(jī)斷層掃描或磁共振成像掃描確認(rèn)腫瘤無腦部、胸部、腹部等部位的轉(zhuǎn)移；③事先未進(jìn)行放療或化療。

1.2 研究方法

入院后第2天，采集所有肺部病變患者空腹靜脈血6 ml,3 500 rpm離心15 min后，取上層血清，放于-80 ℃超低溫冰箱保存。采用ELISA方法測定所有患者血清中IGFBP-1～I(xiàn)GFBP-7、IGF-1和IGF-2的水平，所有監(jiān)測試劑盒購于上海盈公生物技術(shù)有限公司，具體操作參照試劑盒說明。術(shù)后，對Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者相關(guān)病理參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血清中胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白的水平

良性病變患者血清中的IGFBP-3和IGFBP-5的水平明顯高于Ⅰ期NSCLC患者的水平，而IGF-1、IGF-2的水平則明顯低于Ⅰ期NSCLC患者的水平,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而血清中IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-4、IGFBP-6、IGFBP-7、IGF-1/IGFBP-3、IGF-2/IGFBP-3在良性病變患者和Ⅰ期NSCLC患者之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 血清中胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白的水平±s，ng/ml)

2.2 Ⅰ期NSCLC患者血清中IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2的水平與臨床參數(shù)的關(guān)系

Ⅰ期NSCLC患者血清中IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2的水平與有無吸煙史、TNM分期、病理分型等臨床參數(shù)分層之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但在腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有無、分化程度等臨床參數(shù)分層之間具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。在腫瘤大小>3 cm、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度高的病例中，血清中IGFBP-3和IGFBP-5的水平明顯低于腫瘤大小≤3 cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分化程度低的病例，見表2。

表2 Ⅰ期NSCLC患者血清中IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2的水平與臨床參數(shù)的關(guān)系

2.3 IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2相關(guān)性分析

相關(guān)性的分析結(jié)果顯示，IGFBP-3與IGFBP-5呈明顯正相關(guān)(γ=0.8700,P=0.0242)，與IGF-1(γ=-0.8798,P=0.0208)和IGF-2(γ=-0.9165,P=0.0102)呈明顯負(fù)相關(guān)；IGFBP-5與IGF-1(γ=-0.9305,P=0.0071)和IGF-2(γ=-0.9472,P=0.0041)呈明顯負(fù)相關(guān)；IGF-1和IGF-2呈明顯正相關(guān)(γ=0.9946,P< 0.0001)，見表3。

表3 IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2相關(guān)性分析

3 討論

非小細(xì)胞肺癌占肺癌發(fā)病率的80%，現(xiàn)已成為惡性腫瘤死亡原因的首位，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，即便通過手術(shù)切除癌癥組織，患者預(yù)后仍出現(xiàn)廣泛的轉(zhuǎn)移或局部的復(fù)發(fā)[5]，早期的診斷對于減少非小細(xì)胞肺癌的死亡率、改善患者的預(yù)后具有重要的意義。新興的計算機(jī)斷層掃描能有效地從個體中診斷出早期的非小細(xì)胞肺癌，但其價格昂貴，給患者造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而基于分子生物標(biāo)記的診斷手段不斷被報道，而胰島素樣生長因子作為其中的一種分子生物標(biāo)記近幾年也受到了廣泛的關(guān)注[6]。胰島素樣生長因子是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在細(xì)胞的分化、增殖、個體的生長發(fā)育中具有重要的促進(jìn)作用[7]。鑒于此，本研究對胰島素樣生長因子(IGF)及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中的水平進(jìn)行檢測，進(jìn)一步為Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的診斷奠定基礎(chǔ)，特別是將Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌從肺部良性病變疾病中區(qū)別出來。

肺癌細(xì)胞侵襲能力和轉(zhuǎn)移的增加涉及到胰島素樣生長因子介導(dǎo)的蛋白激酶通路。早期的研究指出[8]，IGF-1及IGFBP-1在惡性腫瘤的不同發(fā)展階段均發(fā)揮的作用，而本文的研究結(jié)果提示，IGF-1在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的水平明顯高于肺部良性病變患者，而IGFBP-1在兩者之間則無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，提示牽涉到肺部良性病變向Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的惡化，與研究報道一致[9]，而IGFBP-1在研究中并未顯示其參與作用，可能原因為其參與了癌癥的其他發(fā)展階段。現(xiàn)有的報道認(rèn)為[10]，IGF-1與其受體的結(jié)合可導(dǎo)致胰島素受體的磷酸化，激活介導(dǎo)細(xì)胞生長、分化和存活的蛋白激酶通路，而胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白，特別是IGFBP-3，與血清中的IGF結(jié)合，調(diào)節(jié)游離IGF的濃度，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)蛋白激酶通路的作用，可促使肺癌細(xì)胞的增殖能力及癌癥的轉(zhuǎn)移能力。本研究中，IGFBP-3在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者中的水平明顯低于肺部良性病變患者，提示IGFBP-3在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生的早期就出現(xiàn)明顯的下滑，與研究報道相符[11]，同時也證實因IGF-1水平的上升及IGFBP-3水平下降導(dǎo)致兩者在體內(nèi)的失衡促使了組織病變程度的惡化。同時，本研究結(jié)果顯示，IGF-2的水平也出現(xiàn)明顯的上升，而IGFBP-5則明顯的下降，提示IGF-2與IGFBP-5也參與了良性病變向Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的惡化，與研究報道一致。與臨床參數(shù)的關(guān)系分析結(jié)果顯示，IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2的水平在腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有無、分化程度等臨床參數(shù)分層之間具有明顯的差異，說明了IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2四者均參與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移。相關(guān)性的分析結(jié)果顯示，IGFBP-3、IGFBP-5與IGF-1、IGF-2均呈明顯負(fù)相關(guān)，IGF-1與 IGF-2、IGFBP-3與IGFBP-5呈明顯正相關(guān)，進(jìn)一步說明四者在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移階段的密切關(guān)系。

綜上所述，胰島素樣生長因子(IGF-1和IGF-2)及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3和IGFBP-5)在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中的診斷具有重要的價值，同時也暗示，針對IGFBP-3、IGFBP-5、IGF-1、IGF-2靶點的治療可能會改善目前非小細(xì)胞肺癌的治療效果及患者的預(yù)后。

[1] 劉旭之,宋 卓.MMP-2、NM23在非小細(xì)胞肺癌組織和癌旁組織中表達(dá)及其臨床意義〔J〕.實用癌癥雜志,2010,25(3):255-257.

[2] Kubasiak JC,Seder CW,Ravi P,et al.Value of circulating insulin-like growth factor-associated proteins for the detection of stage Ⅰ non-small cell lung cancer〔J〕.J Thorac Cardiovasc Surg,2014,149(3):727-734.

[3] Chang KW,Hung PS,Lin IY,et al.Curcumin upregulates insulin-like growth factor binding protein-5 (IGFBP-5) and C/EBPα during oral cancer suppression〔J〕.Int J Cancer,2010,127(1):9-20.

[4] 唐小慧.吉非替尼對晚期肺癌患者的療效及對血清中胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3和-7的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2014,34(2):495-496.

[5] 許 震.3D-CRT放療聯(lián)合同步化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2012,27(6):653-654.

[6] Spiliotaki M,Markomanolaki H,Mela M,et al.Targeting the insulin-like growth factor Ⅰ receptor inhibits proliferation and VEGF production of non-small cell lung cancer cells and enhances paclitaxel-mediated anti-tumor effect〔J〕.Lung Cancer,2011,73(2):158-165.

[7] Scagliotti GV,Novello S.The role of the insulin-like growth factor signaling pathway in non-small cell lung cancer and other solid tumors〔J〕.Cancer Treat Rev,2012,38(4):292-302.

[8] Kabir G,Hossain M,Faruque MO,et al.Association of serum free IGF-1 and IGFBP-1 with insulin sensitivity in impaired glucose tolerance (IGT)〔J〕.Int J Diabetes Mellit,2010,2(3):144-147.

[9] 王 進(jìn),曾 祥,胡偉民.IGF-1R、EGFR、VEGF、HER2在胃癌組織中的表達(dá)及與其預(yù)后的關(guān)系〔J〕.實用癌癥雜志,2012,27(5):468-471.

[10] Douglas JB,Silverman DT,Pollak MN,et al.Serum IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ,IGFBP-3,and IGF-I/IGFBP-3 molar ratio and risk of pancreatic cancer in the prostate,lung,colorectal,and ovarian cancer screening trial〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2010,19(9):2298-2306.

[11] Ibanez de Caceres I,Cortes-Sempere M,Moratilla C,et al.IGFBP-3 hypermethylation-derived deficiency mediates cisplatin resistance in non-small-cell lung cancer〔J〕.Oncogene,2010,29(11):1681-1690.

(編輯：甘 艷)

The Diagnostic Value of Insulin-like Growth Factor and Its Binding Protein in Stage Ⅰ Non-small Cell Lung Cancer

XUHaisheng,CHENGWenfeng.

XiangyangCentralHospital,Xiangyang,441021

Objective To evaluate the diagnostic value of insulin-like growth factor and its binding protein in stage Ⅰ non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods 98 lung disease patients were divided into stage Ⅰ NSCLC group and benign group according to the severity of lung disease.The levels of IGFBP-1 to IGFBP-7 and IGF-1 as well as IGF-2 in serum were measured by ELISA and compared between the 2 groups.Further analysis of relation between different index and clinical parameters were carried out,along with the correlation among these different index.Results The levels of IGFBP-3 and IGFBP-5 in benign group were higher than those of stage Ⅰ NSCLC group,while the levels of IGF-1 and IGF-2 were lower than those in stage Ⅰ NSCLC group,there had statistically significant differences (P<0.05).The levels of IGFBP-1,IGFBP-2,IGFBP-4,IGFBP-6,IGFBP-7,IGF-1/IGFBP-3,IGF-Ⅱ/IGFBP-3 had no significant difference between the 2 groups (P>0.05).The levels of IGFBP-3,IGFBP-5,IGF-1 levels,IGF-2 in stage Ⅰ NSCLC group had statistically significant difference in clinical parameters such as tumor size,lymph node metastasis presence or absence and differentiation (P<0.05).Correlation analysis showed both IGFBP-3 and IGFBP-5 had negative correlation with IGF-1and IGF-2.And IGF-1 was positively correlated with IGF-2,as well as IGFBP-3 with IGFBP-5.Conclusion Insulin-like growth factor (IGF-1 and IGF-2) and insulin-like growth factor binding protein (IGFBP-3 and IGFBP-5) has important diagnostic value for stage Ⅰ NSCLC.

Insulin-like growth factor;Insulin-like growth factor binding protein;Stage Ⅰ non-small cell lung cancer(NSCLC)

441021 湖北省襄陽市中心醫(yī)院

程文鳳

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.10.011

R734.2

A

1001-5930(2016)10-1605-04

2015-11-04

2016-04-05)