制藥設備CIP清洗站探討

摘要：制藥設備是隨著制藥行業的發展而逐步改進的，近幾年，制藥生產廠家對生產設備提出了更多的要求。文章將對制藥設備CIP清洗站的功能及制造進行論述，以期實現對制藥設備的自動清洗，提升設備的市場競爭力，同時為用戶提高經濟效益。

關鍵詞：制藥設備；CIP清洗站；制藥行業；生產設備；自動清洗；藥品生產 文獻標識碼：A

中圖分類號：TQ460 文章編號：1009-2374（2016）29-0072-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.29.032

在藥品生產過程中，有一個非常重要的工序便是設備清洗，尤其在“換批”與“清場”時更為重要。隨著制藥行業的快速發展，藥品生產更加符合FDA及CGMP的相關規定，制藥設備在清洗方面也進行了大量的改進，新型的、先進的自動控制CIP清洗站代替了傳統的手動操作清洗。通過有效的清洗，可將上批生產殘留在生產設備中的物質減少到不會影響下批產品療效、質量和安全性的狀態。

傳統的清洗方式是將所要清洗的設備的各部件拆卸進行人工沖洗或在設備指定位置安裝接口，由人工進行軟管連接并手動開啟或關閉清洗閥，即所用清洗水的準備過程需要操作員手動完成；新型的自動控制CIP清洗站是由儲水罐、泵、控制閥、換熱器、管道及各檢測元件組成的系統，整個清洗過程在密閉環境中進行，避免了二次污染，本系統用于清洗較大型的設備，大大節約了清洗時間，提高了自動化程度及清洗潔凈度，為用戶節省了成本，整個系統合理有序而緊湊的布置可節省占地面積，安裝、維護非常方便。本文將以固體制劑設備作為被清洗對象展開論述。

1 功能

清洗就是去除粘附在設備上的污物，洗凈一般需要三種能量，即從清洗液流動中產生的運動能、從清洗液中產生的熱能、從洗滌劑中產生的化學能。以固體制劑清洗站為例，用戶現場的公用介質如飲用水、純化水接至清洗站儲水罐，再通過輸水泵輸送至指定設備進行清洗，具體流向為：飲用水（純化水）→儲水罐→輸水泵→換熱器→加酸加堿→需清洗設備，清洗時可先用飲用水進行高壓沖洗和循環清洗，后用純化水進行沖洗，每種清洗液均可經換熱器加熱至指定溫度后，再加入清洗劑對設備徹底清洗，清洗完后再利用經過濾的潔凈壓縮空氣將管道內殘留水吹干。換熱器可用純蒸汽作為加熱介質，管道上裝有溫度傳感器、流量開關、電導率檢測儀、酸堿計量泵等可對相關參數進行設定和控制。

清洗站作為一個模塊可根據被清洗設備的不同而設定不同的清洗程序，用戶也可根據實際情況創建清洗處方，清洗過程中罐內水位、控制閥開關、溫度及流量檢測均能按設定自動控制。

對被清洗設備的要求：（1）需清洗設備應留有管道接口以及需清洗部位應安裝有相應的噴嘴，如需多部位清洗，則需制作控制閥陣對各清洗點進行控制；（2）噴嘴的布置目的是能有效地清潔到每個與物料直接接觸的面；（3）按清洗點由高到低的原則逐點清洗，以利于清洗液排盡而又不產生相互交叉污染。

針對不同的物料可加入酸性或堿性清洗劑進行清洗，酸性清洗劑可選硝酸、檸檬酸等，堿性清洗劑可選氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。獨立的加酸和加堿系統包括酸（堿）桶、吸槍、劑量泵等，在加入酸（堿）前，最好對設備內的殘留物進行一次預沖洗，剩余粘在設備內壁或不易清洗角落的物料可根據其化學性質加入酸性或堿性清洗劑進行溶解，在清洗站內部進行循環加熱及充分混合，待溫度升至65℃左右（最高溫度不應大于80℃）時，可關閉內循環閥，打開清洗閥對設備進行循環清洗，然后用純化水進行最后的沖洗，當排放終端電導值達到設定值并穩定后即認為是清洗合格，每個清洗步驟時間、次數可設定，酸（堿）的加入量由劑量泵自動控制。

2 材料選擇原則

根據新版GMP第六節第98條規定純化水、注射用水儲罐及輸送管道材料應當無毒、耐腐蝕，因此與清洗液直接接觸的金屬材料選316L不銹鋼，而非直接接觸的部分如機架、支撐、夾套等選用304材質；對非金屬的塑料和橡膠，清洗環境不應對聚合物有任何的化學反應，所選的聚合物成分也不應該被釋放到所使用的清洗環境中，對和環境直接接觸的組分和元件，最好的辦法是采用符合美國食品藥品管理局（FDA）21CFR177部分相應章節所規定的食品級材料。

3 儲水罐

根據清洗方式為先用飲用水將設備內殘留藥物清洗，再用純化水進行重復沖洗，以達到洗凈的目的。因此儲水罐設為兩個：飲用水罐及純化水罐，根據所清洗設備的面積及用水量，可確定罐體積；罐體直徑不宜太大而使整個清洗站顯得臃腫，也不宜太小而使罐體太高站立不穩；除了支腿及保溫外殼，與清洗液直接接觸的部分材質為316L。

4 輸水泵的選取

制藥行業要求設備在滿足使用條件的同時，結構上盡量簡單，無死角，無再生污染，因此選衛生級離心泵，所謂衛生級是指泵內只有一級葉輪，水從中心吸入，從葉輪的切線方向排出，泵體最底端開有排水口，有泵停止工作時，也能排盡殘水，結構簡單，無死角，泵體及葉輪材料選擇SUS316L。

5 管道

2010版中國GMP要求“制藥純化水系統的管道設計和安裝應避免死角及盲管的存在”，同時GMP建議系統應盡可能避免系統死角的存在，死角的定義是：從使用管道的軸線量，未使用部分的長度與使用管道直徑的比值，是制藥設備系統管路中常見的問題。

除了儲水罐及輸水泵外，管道布置占用了清洗站的大量空間，在滿足清洗工藝的前提下，管道應盡可能簡化，爭取做到用最小空間做到合理的布置；盡量減少機械干擾、開口及可能截流且難移除的區域；在管流向的最低點開有排水口，管道流向應向下傾斜1°～3°，保證不會有水滯留，否則管道會有死角，在干燥和空氣吹干環節后仍留有殘水；在管道連接方面，嚴格規定所有管道優先采用焊接，其次是卡接，杜絕螺紋的連接方式，任何活動接口均用衛生級卡箍連接，隔膜閥的安裝以有利于排水來定傾斜角度。

6 焊接及檢驗

在制藥設備中管道焊接通常采用自動焊接，焊接是在惰性氣體氛圍中完成的，自動焊接的主要任務就是讓焊縫之間的關系更加緊密，要想做到這一點，首先需要擁有較高的工作效率，其次需要提升質量。

清洗站的準備水是直接清洗制藥設備的，因此與清洗水接觸的材料均選用從事焊接工作的人大都知道，焊接的最好原材料就是低碳不銹鋼，如果焊接過程中運用含碳量較高的原材料就非常容易產生碳化鉻引發碳蝕問題。碳化鉻的出現受到時間及溫度的影響較大，與傳統的手工焊接相比較而言，自動焊接能夠更加準確地控制溫度，從而減少碳化鉻的產生。

管道中輔件如三通、彎頭、大小頭、平接頭等均按BPE標準選取，保證兩兩對焊接時可采用自動焊機進行焊接。

為了更好地提升焊接工作的質量，符合相關要求的DT部分需要嚴格按照要求采用含碳量較低的原材料，并且還應該嚴格控制其中的含硫量，這些都滿足相應的管道材料成分要求，能夠有效提升焊接工作質量。

每一個焊接工作人員都應該提前做好焊接的樣品，每一個樣品的材料都需要符合相關的要求。盡管316L不銹鋼的含硫量能夠滿足相關要求，但是在受到不同電流變化的影響下加熱也會產生不同的變化，嚴重的甚至會引發焊接滲透的問題，所以每一個符合要求的樣品都會起到事半功倍的作用。

管道中每道焊縫作為一個焊點，根據實際進行編號并畫出焊點圖，焊接人員及檢驗人員需以焊點圖為準制作焊接記錄及檢驗記錄，最后把各項記錄及檢驗報告存檔以備查看，焊縫質量應通過管道內窺鏡來檢測是否有裂紋。

7 酸洗鈍化處理

清洗站中所有與清洗水接觸的管道及罐的焊縫需要經過嚴格的酸洗鈍化，所謂的鈍化處理就是指不銹鋼通過相關的氧化處理后，自身的腐蝕程度遠遠小于處理之前的程度，產生這種現象的主要原理就是薄膜知識，也就是說鈍化的原理是金屬與氧化物質的反應，發生反應時能夠在不銹鋼材料表面形成一種較為緊密結實的鈍化薄膜。這一種薄膜是單獨存在的，其實就是氧與不銹鋼材料的反應物，主要是保護不銹鋼材料不受外界環境的氧化而發生腐蝕。我們可以采用酸洗方法來鞏固鈍化的處理效果，因此整體過程被稱為酸洗鈍化工作。

不銹鋼生產流程中的熱處理會使金屬表面形成氧化鉻膜而降低鐵中的鉻含量。在焊接過程中，鈍化層瓦解，使焊縫和熱影響區處的元素重新分布，不再生成鈍化膜，這時焊縫表面的鐵含量升高，而鉻含量急劇降低。在系統運行之前，如果不進行化學鈍化處理，系統特別是焊接點會因抗腐蝕性降低而產生鐵銹。酸洗鈍化的目的就是去除不銹鋼表面上的游離態鐵和其他陽極污染物，獲得同一種鈍化膜。

為確保酸洗鈍化質量，需考慮采用酸洗鈍化液浸泡的方式，在不便于采用液體浸泡的情況下，才考慮用涂刷酸洗鈍化膏的方式，但不宜使用涂刷酸洗鈍化液的方式。

酸洗時應嚴格控制酸洗溫度和時間，溫度低則時間長，溫度高則時間短。防止達不到酸洗效果或過分酸洗而引起基體腐蝕的現象，必要時還可在酸洗液中添加腐蝕劑。酸洗一定要用清水徹底沖洗，使之表面不留存殘液。

酸洗鈍化后表面應是均勻的銀白色，不得有明顯的腐蝕痕跡，焊縫及熱影響區表面不得有氧化色，不得有顏色不均勻的斑痕。

8 結語

隨著制藥設備自動化程度的不斷提高，以往的人工清洗和半自動清洗模式的淘汰將成為必然，CIP清洗站正向小型化、模塊化及可移動式的方向發展，滿足一個或幾個被清洗設備的定制清洗站將成為主流。

通過對CIP清洗站的合理化功能設計與制造介紹，能夠實現并滿足客戶的要求，目前這種設備已在多家藥廠投入使用，客戶反映良好，今后我們還要將其進一步更新改進，在功能創新、元件布局以及制造質量上多下功夫，更好地為用戶服務。

參考文獻

[1] 葛建平，高朋杰，邢建鋒.在線清洗系統設計初探[J].清洗世界，2013，（5）.

[2] ISPE指南-固體口服制劑[S].2009.

作者簡介：劉慶良（1979-），男，山西人，楚天科技股份有限公司上海分公司研發經理，工程師，研究方向：制藥設備。

（責任編輯：王 波）