空腹生長抑素對2型糖尿病外周動脈疾病的影響及機制初步探討

褚加成，孫明謹，陸春麗，白弘波

?

空腹生長抑素對2型糖尿病外周動脈疾病的影響及機制初步探討

褚加成，孫明謹*，陸春麗，白弘波

目的 探討空腹血清生長抑素(FSS)與2型糖尿病外周動脈疾病(PAD)的關系。方法 根據踝臂指數(ABI)，將120例2型糖尿病患者分為無外周動脈疾病組(A組，82例，ABI值為1.0～1.4)和外周動脈疾病組(B組，38例，ABI<0.9)，檢測FSS、胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)水平。結果 B組的FSS水平(pg/L)低于A組(28.24±5.01 vs.37.23±6.19)，IGF-1(ng/mL)高于A組(219.17±24.97 vs.157.91±27.71)，差異均有統計學意義(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示，年齡、收縮壓、舒張壓、FSS、IGF-1、三酰甘油、低密度脂蛋白是與2型糖尿病外周動脈疾病密切相關的影響因素(P<0.05)。結論 FSS與PAD密切相關，生長抑素可能為2型糖尿病外周動脈疾病患者的保護因素，其機制可能與抑制IGF-1作用有關。

生長抑素；2型糖尿病；外周動脈疾病

0 引言

外周動脈疾病(Peripheral arterial disease，PAD)是2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)最常見的慢性并發癥之一[1]。近年研究顯示，生長抑素(SS)及其類似物對糖尿病微血管病變起預防和治療作用，但生長抑素對糖尿病外周動脈疾病是否有同樣作用目前仍不清楚。本研究分析了空腹血清生長抑素(Fasting serum level of somatostatin，FSS)與2型糖尿病外周動脈疾病的關系，進一步探討了FSS影響2型糖尿病外周動脈疾病的作用機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 病例組：選擇隨州市中心醫院內分泌科2013年1月至2015年1月住院的T2DM患者120例，均符合世界衛生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標準。所有病例均排除可影響糖代謝及脂代謝的其他內分泌疾病、惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病、糖尿病急性并發癥。120例T2DM患者分為無外周動脈病變組(A組，82例，ABI 1.0～1.4)和外周動脈疾病組(B組，38例，ABI<0.9)，兩組年齡、性別比等基本資料相仿。本研究經醫學倫理委員會批準，所有研究對象明確研究內容并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集 所有病例測量身高、體重、腰圍、血壓，計算腰高比、體重指數(Body mass index，BMI)。次日清晨空腹靜息狀態下采肘靜脈血分離血清保存待測。

1.2.2 檢測方法 空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)等生化指標均送至隨州市中心醫院生化室檢測。FSS：標本送至北京華英生物技術研究所采用放射免疫方法檢測。胰島素樣生長因子-1 (Insulin-like growth factor-1，IGF-1)：酶聯免疫吸附法檢測，試劑購自武漢博士德生物技術有限公司。ABI：由專業人員采用ES-1000SPM 多普勒血流探測儀、ABI檢查套件測量。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較 兩組患者的性別比、年齡、病程比較差異無統計學意義(P>0.05)。B組患者的收縮壓、TG、LDL-c高于A組，舒張壓、ABI低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 兩組一般資料比較(例)

注：*與A組比較，P<0.05(下同)

表2 兩組生化指標比較(mmol/L)

2.2 兩組FSS水平比較 B組FSS水平低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示FSS可能為2型糖尿病發生外周動脈疾病的保護因素。見表3。

表3 兩組血清FSS、IGF-1水平比較

2.3 兩組IGF-1水平比較 B組IGF-1水平高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2型糖尿病發生外周動脈疾病的單因素Logistic回歸分析 以PAD為因變量(0為無病，1為患病)，以上述單因素二元Logistic回歸分析所顯示的與2型糖尿病外周動脈疾病有統計學意義的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，篩選變量的檢驗水準為0.05，進一步發現，年齡、收縮壓、舒張壓、FSS、TG、LDL-c、IGF-1與T2DM合并PAD密切相關，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 T2DM發生PAD相關因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

PAD是系統性動脈血管粥樣硬化的表現形式之一，不僅給患者帶來嚴重的行動負擔，也增加了心血管疾病致殘及致死的風險。糖尿病是PAD的獨立風險因素，糖尿病患者患PAD的風險是普通人的3～4倍[1]，外周血管病變還可能加快糖尿病外周神經病變的進程，如：更早地造成糖尿病足。

SS是一種具有廣泛生物學活性的環形多肽類激素，主要表現為抑制作用，如抑制內分泌及平滑肌收縮，減少腸系膜血流，抑制腸道對氨基酸的吸收。糖尿病腎病相關研究發現，早期應用生長抑素類似物可預防糖尿病腎病的高濾過狀態，減少腎組織增生[2]，其機制可能通過抑制生長因子如bFGF和VEGF的分泌，減少單核細胞趨化性、免疫調節效應等方面間接起到抗增生作用[3]。在糖尿病視網膜病變有關研究中發現，生長抑素類似物能顯著降低1型糖尿病患者進展期增殖性視網膜病變的玻璃體出血，改善視力。連續用藥3年，玻璃體出血和外科手術的發生率顯著下降[4]。上述研究提示，生長抑素及其類似物對糖尿病早期微血管病變具有保護作用。本研究發現，B組的FSS水平低于A組，提示SS水平下降可能參與T2DM及其大血管病變的發生、發展；對T2DM發生PAD的單因素Logistic回歸分析顯示，年齡、糖尿病病程、收縮壓、血清TG、低密度脂蛋白與PAD的發生呈正相關，是PAD的危險因素，而SS可能是T2DM發生PAD的保護因子。

IGF-1可促進外周組織利用糖，增加胰島素的敏感性，還能促進細胞增殖。血循環中的IGF-1與IGFBP-1形成小分子復合物，通過血管壁到達大血管局部，使IGF-1發揮其促細胞生長分化的作用[5]，刺激血管平滑肌細胞及彈力纖維增生，使動脈壁中層增厚、硬化管腔變窄，加速大血管病變的發生[6-7]。本研究發現，B組患者血清IGF-1水平明顯高于A組，提示高IGF-1水平與T2DM患者發生PAD有關。生長抑素及其類似物與相應的受體結合后，激活蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，使被IGF-1激活的生長因子受體脫磷酸而失活，從而阻斷IGFBP-1的增殖作用。同時，生長抑素能抑制生長激素的分泌，降低IGF-1的水平，進而抑制了細胞增殖生成因素[8]。由此我們推測在2型糖尿病外周動脈疾病中，SS可能通過抑制IGF-1的生成及下游信號通路，發揮心血管保護作用。

本研究結果表明，FSS對PAD患者有保護作用，其機制可能與降低IGF-1水平及減少其生物活性有關。本研究的局限性：ABI對于診斷PAD是一種無創、簡單、有效的方法[9]，但其易受血管鈣化、血管功能失調等因素的影響。我們將聯合外周動脈血管彩超診斷外周動脈疾病，并對FSS在PAD中的作用機制進行深入探討。

[1] Rhee SY,Kim YS.Peripheral arterial disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Metab J,2015,39(4):283-290.

[2] Segev Y,Eshet R,Rivkis I,et al.Comparison between somatostatin analogues and ACE inhibitor in the NOD mouse model of diabetic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant,2004,19(12):3021-3028.

[3] Hernández C,SimóServat O,Simó R,et al.Somatostatin and diabetic retinopathy:current concepts and new therapeutic perspectives[J].Endocrine,2014,46(2):209-214.

[4] Boehm BO,Lustig RH.Use of somatostatin receptor ligands in obesity and diabetic complications[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2002,16(3):493-509.

[5] 金秀平,趙蕾,王穎,等.不同程度糖尿病腎病患者血清胰島素樣生長因子1的變化[J].中國醫藥,2015,10(3):355-359.

[6] Urbonaviciene G,Frystyk J,Urbonavicius S,et al.IGF-I and IGFBP2 in peripheral artery disease:results of a prospective study[J].Scand Cardiovasc J,2014,48(2):99-105.

[7] 劉毅,江騰春,傅強,等.黃芪對糖尿病患者血清胰島素樣生長因子-1、頸動脈內膜中層厚度的影響[J].實用醫學雜志,2015,31(17):2907-2909.

[8] Wilkinson-Berka JL,Wraight C,Werther G,et al.The role of growth hormone,insulin-like growth factor and somatostatin in diabetic retinopathy[J].Curr Med Chem,2006,13(27):3307-3317.

[9] Rooke TW,Hirsch AT,Misra S,et al.2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2011,58:2020-2045.

Effect of fasting somatostatin levels on type 2 diabetic peripheral arterial disease and its mechanisms

CHU Jia-cheng,SUN Ming-jin*,LU Chun-li,BAI Hong-bo

(Department of Endocrinology,Suizhou Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Suizhou 441300,China)

Objective To investigate the relationship between fasting serum somatostatin (FSS) and peripheral arterial disease (PAD) in patients with type 2 diabetes (T2DM).Methods According to the ankle-brachial index (ABI),120 patients with type 2 diabetes were divided into no peripheral arterial disease group (group A,n=82,ABI 1.0～1.4) and peripheral arterial disease group (group B,n=38,ABI<0.9).The levels of FSS and IGF-1 were detected in the two groups.Results Group B has lower level of FSS than group A [(28.24±5.01) pg/L vs.(37.23±6.19) pg/L,P<0.05] and higher level of IGF-1 [(219.17±24.97) ng/mL vs.(157.91±27.71) ng/mL,P<0.05].Logistic regression analysis showed that age,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,FSS,IGF-1,triglycerides and LDL-c were influential factors which were closely related to peripheral arterial disease in patients with type 2 diabetes (P<0.05).Conclusion FSS is closely related to PAD,and SS may be the protective factor for peripheral arterial disease in patients with type 2 diabetes,which may be related to inhibiting the function of IGF-1.

Somatostatin;Type 2 diabetes;Peripheral arterial disease

2016-05-24

湖北醫藥學院附屬隨州醫院內分泌科，湖北 隨州 441300

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201610008