低氧誘導因子1（HIF—1）與動脈粥樣硬化中炎癥細胞關系的研究

劉敏　郗愛旗

摘要：迄今為止，動脈粥樣硬化（AS）是冠狀動脈疾病、頸動脈疾病和外周動脈疾病最常見的潛在原因，其與這些疾病的高發病率和死亡率均有關。缺氧地區的人都普遍存在動脈粥樣硬化病變，并且病變的發展與載脂巨噬細胞的形成有關，該病變同時也增加局部炎癥反應和血管再生。低氧誘導因子1（HIF-1）是缺氧的主要調節因子，它通過啟動和促進泡沫細胞的形成、內皮細胞功能障礙、細胞凋亡，增加炎癥反應促進血管生成，在動脈粥樣硬化的進展中起著關鍵性作用。目前較為公認的觀點認為，AS是一種炎癥性疾病，越來越多的資料也表明炎癥在AS中起重要作用。本文的目的是總結HIF-1與動脈粥樣硬化中炎癥細胞的關系。

關鍵詞：低氧誘導因子；動脈粥樣硬化；血管生成；炎癥細胞

動脈粥樣硬化是一種多因性疾病，近年來，AS的診斷與治療有了長足進步，但人們對AS病因學方面的認識仍存在不足[1]。體內氧平衡的破壞可能會導致動脈粥樣硬化。隨著動脈粥樣硬化病變的發展，動脈壁會增厚，擴散進入內膜的氧氣也會明顯減少。此外，HIF-1會導致動脈粥樣硬化多個組成成分的功能障礙，，增加局部的炎癥反應和血管生成?，F就炎癥和AS發生過程中炎癥細胞及炎癥介質作用的研究進展綜述如下。

1 缺氧是動脈粥樣硬化的重要特征

在人類粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞內存在缺氧情況，這證明粥樣硬化斑塊存在組織缺氧。組織缺氧可能通過促進脂質堆積，增強炎癥反映和血管生成從而促進病變進展。動脈粥樣硬化形成的早期，導致粥樣硬化形成的脂蛋白巨噬細胞吞噬后從內膜清除，從而導致泡沫細胞的積聚。組織缺氧使巨噬細胞中的脂滴形成增加，促進炎癥介質的分泌，而脂滴可能發揮介導炎癥反應的作用。一些文章也已經提出，斑塊深層的缺氧可以通過激活某些血管生成蛋白質從而誘導血管生成。

2 HIF-1的分子特征

HIF-1是一種廣泛表達的異質二聚體轉錄因子。它介導多細胞動物機體內的所有有核細胞對缺氧的低氧環境的適應反應。HIF-1由限速因子HIF-1a和基礎表達的HIF-1b組成[2]。這兩種蛋白均屬于堿性螺旋-環-螺旋（bHLH）芳香烴核轉位蛋白（PAS）超家族。這兩個亞基的bHLH轉錄蛋白PAS家族結構域相互作用介導二者形成異二聚體，然后兩個亞基中的一個堿性域與缺氧應答元件DAN序列發生作用。HIF-1b在細胞核例持續性表達，它不受低氧環境的影響，而HIF-1a亞基半衰期較短，而且對氧氣高度敏感。HIF-1a的修飾發生在以下幾個結構域，例如：缺氧反應元件（Hypoxia Response Element HRE） 的兩個反式激活作用區域（刺激轉錄），N-端和C-端，以及一個介導氧氣穩定性調控的氧依賴降解區域。

在正常氧含量條件下，脯氨酸殘基在氧依賴降解域羥基化后HIF-1a被泛素化和蛋白酶體降解。在缺氧環境下，HIF-1a會蓄積并轉移至細胞核內與HIF-1b異二聚化形成一個活性轉錄因子。HIF-1對低氧的感應發生在蛋白質水平，因為HIF-1a信使RNA的表達不變。在轉錄水平受HIF-1a調控的基因參與廣泛的細胞功能事件，包括血管生成、血管反應性和重塑、血管舒縮性控制、葡萄糖和能量代謝、細胞的增殖和生存能力以及核苷酸代謝。在這些功能中有許多都與動脈粥樣硬化的發病機理有關。HIF-1通過與位于增強子和啟動子區域的順式缺氧反應元件的50位堿基對結合，從而激活下游基因的表達。

3 動脈粥樣化中的HIF-1和內皮細胞

血管內皮細胞是分布在血管內壁的一層扁平細胞，是循環血液與血管壁平滑肌之間的機械屏障。內皮細胞結構和功能的完整性，對維持血管壁的通透性、防御炎癥反應等具有重要意義。內皮細胞受損和功能減退是AS發生的啟動環節，其功能減退主要表現在正常的抗凝、抗氧化和抗細胞黏附作用減弱。內皮細胞在維持血管內穩態中起著至關重要的作用，主要包括以下方式：影響血管的緊張度，招募炎癥細胞，產生促炎細胞因子，維持屏障及抗血栓形成作用。

當內皮細胞處于低氧環境中時，這些自平衡機制就會發生細微的變化[3]。內皮細胞能激活轉錄因子和釋放細胞因子及生長因子，而低氧環境強烈影響著這一調節通路。一些研究已經評估了當內皮細胞缺氧時缺氧誘導因子的調節功能。HIF-1的激活使細胞適應性的改變他們的能量代謝從而使細胞能夠存活。另一方面，HIF-1誘導血管生成因子的表達，包括血管內皮生成因子（VEGF）、血管內皮一氧化氮合酶和血小板衍生生長因子。HIF在血管內皮因子的表達中其重要作用已是不爭的事實。

4 動脈粥樣硬化中的HIF-1和白細胞

動脈粥樣硬化的主要危險因素誘導可溶性白細胞粘附分子的分泌，促進單核細胞附著于內皮細胞上，趨化現象的因素進而促進單核細胞向內膜下層運動。單核細胞分化成巨噬細胞，然后吸收大量氧化的低密度脂蛋白，形成含有大量膽固醇的巨噬細胞，稱為"泡沫細胞"，這是動脈粥樣硬化斑塊發展中的重要過程。在巨噬細胞中HIF-1a和HIF-2a的表達都受體外低氧環境的影響。此外巨噬細胞的成熟似乎必需HIF-1a。

淋巴細胞是一個重要的決定因素。先前發現受Th1細胞介導的細胞因子表達，主要是干擾素-γ調節的炎癥反應誘導斑塊內脂質和細胞積聚以及細胞凋亡程序。另外，Th2細胞可以分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13并協助B細胞產生抗體。Th1細胞和Th2細胞相互調節，相互抑制。最近，一項臨床研究中發現，外周血中Th2細胞數的增高與減少頸總動脈平均內-中膜厚度相關，也與降低女性急性心肌梗死的風險相關。

B細胞也存在于AS病變中，但不如T細胞那樣常見，B細胞主要存在于脾中，對AS具保護作用，因為脾切除老鼠AS病變加重可被B細胞的植入所逆轉。雖然B淋巴細胞和漿細胞在內膜斑塊中很少見，但可能大量存在于晚期內膜病變旁邊的動脈外膜內。

綜上所述，AS從起始發病到出現臨床心血管事件的整個過程中，炎癥反應都發揮著重要作用。然而目前對于眾多環節所起的具體作用及其機制仍處于探索過程中。希望未來關于HIF-1a的調控和其在動脈粥樣硬化中的作用的研究會更詳細的闡述這個疾病的發病機制，為AS的臨床治療和新藥研發提供了理論依據與新思路。

參考文獻：

[1]Li JJ，Fang CH.Atheroscleritis is a more rational term for the pathological entity currently known as atherosclerosis [J].Med Hypotheses，2004，63（1）100-102.

[2]Semenza GL.Targeting HIF-1 for cancer therapy[J].Nat Rev Cancer 2003，3：721e32.

[3]Wang GL，Jiang BH，Rue EA，et al.Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helixeloopehelixePASheterodimer regulated by cellular O2 tension[J].Proc Natl AcadSci USA，1995，92：5510e14

編輯/周蕓霏