血小板增多與胃癌關系的研究進展

羅云　向征

摘要：胃癌患者常伴有血小板增多，它屬于一種伴癌綜合征，是由于腫瘤原因引起的反應性上升，它增多機制尚未完全闡明，主要與腫瘤細胞的直接激活、血小板生成素和細胞因子增多等有關，血小板的增多可以通過促進腫瘤細胞的生長、轉移、血管生成和引起凝血功能紊亂使得患者預后不良，而應用抑制血小板藥物可能為腫瘤治療的新手段。

關鍵詞：惡性腫瘤；胃癌；血小板增多；預后

血小板數量與惡性腫瘤關系的報道有100多年的歷史，其關注度日益增加，不管是動物實驗，還是臨床資料都已經證實明惡性腫瘤與血小板有著密切的關系。自上世紀90年代末以來，研究者通過回顧性分析，陸續發現在肺癌、胃腸癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌等未經治療的惡性實體腫瘤患者中，約10%～60%伴隨血小板計數增多，腫瘤類型不同，血小板增多的發生率也不同[1]。現就胃癌與血小板增多之間的關系進行簡單綜述。

1 血小板增多的定義和標準

循環血液里的血小板數異常增多即為血小板增多，有原發性和反應性之分。原發性是由克隆性骨髓增生性疾病引起，包括特發性血小板增多癥和慢性髓細胞性白血病等；反應性則由于一些繼發性的因素如慢性感染、腫瘤和組織損傷引起。胃癌引起的血小板增多為反應性血小板增多，通過對369例經過手術的胃癌患者研究發現，其血小板>400×109/L發生率為11.4%[2]。

國內外多數研究將血小板增多標準定義在400×109/L左右[3]。然而，也有一些例外，如Iwasaki等[4]以血小板數為220×109/L為閾值；蔣維洪等[5]則定義在300×109/L；李力等[6]定義在350×109/L為升高標準。血小板升高標準雖未完全統一，但大多數國內外學者將此界定值定在（220-400）×109/L，很少有超出此范圍者。然而，Biino G等[7]研究發現血小板數目與性別、年齡具有一定的相關性，在不同分層人群中血小板計數的估計參考區間不同，并建議更改血小板增多和血小板減少的閾值。

2 血小板增多的機制

目前認為胃癌引起的血小板增多為反應性增多，整個過程較為復雜，相互聯系，具體機制尚未完全闡明。其病理生理過程可能為血小板數量的增加，而不是血小板壽命的延長或破壞的減少。通過研究發現，以下幾個方面在血小板增多的發生機制中起著重要作用：①血小板生成素（TPO）生成增多成，這可能是主要原因。胃癌患者由于各種原因使得肝臟、骨髓間充質細胞和癌細胞異常地產生了大量的TPO，導致血漿游離TPO增多，刺激了粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）生成、骨髓巨核細胞系增生、分化的異常增強，從而導致了部分胃癌患者血小板生成增多[8]；②免疫反應：胃癌患者可產生多種細胞因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介-1、白細胞介-6等，它們可誘導血小板生成素（TPO）、巨核細胞生長因子的產生，進而調節巨核細胞的生成，最終促使血小板生成增多[9]；③直接激活血小板：胃癌細胞可以激活花生四烯酸代謝途徑產生血小板激活物如血栓烷A2、產生并釋放ADP、通過作用于組織因子而激活凝血系統產生凝血酶、產生并釋放細胞自溶素β樣蛋白酶，進而激活血小板的增多[10]；④胃癌患者腫瘤引起的慢性失血、組織和血小板破壞，常導致血小板代償性增多[11]。

3 血小板增與患者預后的關系

血小板增多對惡性腫瘤生存期有顯著影響。已有研究發現，血小板增多是胃癌預后相關的獨立的危險因素，而且高血小板血癥胃癌患者的腫瘤通常較大，漿膜浸潤和淋巴結轉移發生率高[12]。有研究者推測，伴隨血小板增多的腫瘤患者，腫瘤本身可能具有更強的生長、侵犯、轉移的能力，從而影響預后[13]。但血小板增高影響胃癌患者預后的具體機制尚不明確，研究表明可能與以下因素有關。

3.1促進腫瘤細胞發生轉移 血栓形成是癌細胞血行轉移的先決條件，血小板分泌黏附分子，主要包括GPⅠb-Ⅳ-Ⅴ、GPⅡb-Ⅲa、P-選擇素等10余種，它們通過和腫瘤細胞相互黏附形成癌栓，包裹在癌栓中腫瘤細胞可以免受血流湍流的攻擊，更容易黏附于血管內皮，而且降低了腫瘤細胞的宿主免疫原性，逃避宿主免疫系統的監控。同時血小板釋放的顆粒蛋白，與活化的血小板共同作用于血管，增加了血管通透性，有利于腫瘤細胞通過血管，最終形成轉移灶。通過研究血小板增多與胃癌患者預后的關系發現，血小板數正常的胃癌患者1年生存率和5年生存率顯著長于伴有血小板增多的胃癌患者[14]。

3.2促進腫瘤生長和血管生成 血小板可分泌多種生長因子，如：TP/PD-ECGF、血小板衍生生長因子（PDGF）、轉化生長因子（TGF-β），它們一方面能能促進腫瘤細胞的增殖，導致腫瘤細胞不斷生長；另一方面它們促進腫瘤組織內的血管生成，為腫瘤提供良好的生長微環境。激活的血小板還可以促進內皮細胞分泌血管內皮生長因子，加速腫瘤新血管形成。Wang L等[15]通過研究TP/PD-ECGF和血小板增多在胃癌預后中的價值，發現：高TP/PD-ECGF表達與血小板增多呈正相關，TP/PD-ECGF低表達患者的5年總生存率明顯高于高表達患者（P=0.000），血小板增多組的5年生存率明顯低于正常組（9.5%和31.2%，P=0.0001）。多因素Cox回歸分析表明，高TP/PD-ECGF表達和血小板增多可作為胃癌患者的獨立預后因素。

3.3導致凝血功能紊亂 血小板增多使患者處于血液高凝狀態，不僅促使血栓形成，導致血栓栓塞性疾病，而且為癌細胞的生長、浸潤和轉移提供支架，腫瘤更易形成癌栓和轉移。腫瘤患者凝血系統激活后，腫瘤進展加速，并且靜脈栓塞致死亡率成倍增加，其中靜脈血栓栓塞和動脈血管事件己經成為晚期腫瘤患者的第二大死亡誘因。研究表明[16]，血小板數>350×109/L的惡性腫瘤患者其發生靜脈血栓栓塞的可能性明顯增加。

4 血小板增多的治療

研究者已經認識到血小板的升高對胃癌患者的預后有不良影響，降低血小板數，可為血小板顯著增高患者提供一種治療選擇，因此，抑制血小板藥物有可能成為一類有發展潛力的抑制腫瘤轉移的藥物。雖然研究報道，抗血小板藥物不僅能抑制實驗動物模型中腫瘤的轉移，還具有抗腫瘤血管生成的作用，但是抗血小板藥物還處于動物實驗階段，用于人類臨床治療的報道尚不多[17]。主要的藥物包括以下幾類。

4.1抑制血小板粘附的藥物 這類藥物包括了P選擇素抑制劑、凝血酶抑制劑和gPⅡb/Ⅲa拮抗劑等，肝素和華法林有抑制P-選擇素的作用，研究者分別應用肝素和華法林治療腫瘤患者，發現應用低分子肝素和華法林后分別減少了13.3%和5.8%的死亡率[18]。凝血酶是一種重要的血小板激活因子，研究表明[19]，凝血酶抑制劑能夠通過抑制凝血酶減少血小板的激活，進而明顯抑制腫瘤的轉移。gPⅡb/Ⅲa是血小板表面參與腫瘤轉移的重要粘附分子，gPⅡb/Ⅲa拮抗劑對血小板誘導的血管生成和小鼠體內腫瘤細胞的生長及轉移都有抑制作用。它三種代表性藥物阿昔單抗、替羅非班和埃替巴膚己被美國FDA批準[20]。

4.2抑制血小板激活過程中相關酶的藥物 花生四烯酸經過環氧合酶（COX）及脂氧合酶（LOX）的作用生成前列腺素，促進血小板激活、聚集和脫顆粒，因此針對COX和LOX的拮抗劑可以抑制血小板功能，起到抑制腫瘤轉移的作用。研究發現[21]，阿司匹林作為一種環氧合酶抑制劑，能夠有效抑制腫瘤細胞的生長。通過在標準化療外加用阿司匹林，發現可改善腫瘤患者血液高凝狀態，延長生存期，且副作用增加不明顯[22]。研究者對448例胃癌患者及610例對照患者研究發現：長期規律服用阿司匹林者，非賁門胃癌發生率減少40%，并且推測NSAIDs的抗胃癌作用可能與抑制COX-2的活性有關[23]。

4.3 PDGFR受體抑制劑 PDGF是較早發現的由血小板分泌的一種多肽，具有調節腫瘤細胞生長、分裂、分化的作用。有研究發現[24]，血小板衍生生長因子受體胃癌中高表達，SU 101是一種高選擇性有效的PDGF受體抑制劑，針對SU 101的二期臨床實驗證實其可改善前列腺癌患者的一般狀況和中位進展時間，說明PDGFRI的應用使腫瘤治療過渡到分子靶向的水平。PDGFR有望成為胃癌治療的新靶點。

4.4中藥治療 許多中藥也具有抗血小板的作用，可燕等[25]通過研究三七根及花皂苷對血小板聚集的作用，發現三七根和花皂苷有具有抗血小板聚集能力，具有潛在的抗腫瘤血行轉移能力。川芎的有效成分川芎嗪在體外能明顯抑制ADP、膠原、凝血酶等，這些物質能明顯誘導血小板聚集，而且當歸活性成分阿魏酸可以有效抑制引起血小板聚集與釋放的各種誘導劑。由此可見，傳統中藥在胃癌治療方面的作用也值得進一步研究。

5 意義

目前，血小板計數在腫瘤臨床上越來越受到重視，相關研究表明血小板數量與胃癌TNM分期、組織學分型、腫瘤所處的部位、浸潤深度、淋巴結轉移一樣，成為影響胃惡性腫瘤預后的一個獨立因素。

有文獻提出胃癌患者手術后血小板有降低的趨勢，隨著胃癌的復發和轉移，血小板再次升高。因此監測血小板變化，對預后評估及是否有復發和轉移有重要意義。如果胃癌患者同時并發血小板增多，術中可擴大根治范圍，從而降低腫瘤復發和轉移風險。動態觀察血小板變化，結合腫瘤標志物的監測，可作為一種盡早發現腫瘤復發、轉移的簡單實用的方法，并可為化療的選擇提供依據。但在具體臨床實踐中尚存在問題：口服或靜脈化療藥物本身即有骨髓抑制作用，可降低血小板數量，臨床上對于化療患者需以何值作為判定血小板增高的標準，怎么評判增高的程度。

血小板在腫瘤的增殖與轉移均有作用，使用血小板抑制劑就為臨床上惡性腫瘤的治療提供了一個新的思路或有效途徑。

綜上所述，胃癌與血小板增多具有一定的相關性，胃癌中血小板增多的機制目前尚未被完全闡明，但其對胃癌患者有多種影響，它不僅可以促進腫瘤的血路轉移、腫瘤生長、新生血管形成，還可能影響患者生存期，威脅腫瘤患者生命，所以一定程度上可以通過檢測血小板的數目來預測胃癌患者的預后。但是胃癌與血小板增多的關系仍需要進一步深入研究，以此幫助研究者找到治療胃癌的新方法，因為抑制血小板藥物在抑制腫瘤轉移方面已經表現出了巨大的發展潛力。

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編輯/哈濤