環氧合酶—2與手足綜合征相關性的研究進展

周映伽　沈紅梅

手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）是由化療藥物所引起的一系列以四肢末端病變為主要表現的綜合征。中醫學認為本病屬"痹證"范疇。嚴重者可能導致化療藥物減量或停藥，從而影響患者的療效。臨床研究發現，HFS的發生與環氧合酶-2關系密切，但研究二者相關性的文獻較早也比較少，本文通過數據庫查閱了大量文獻資料，將論及二者關系的文獻作了匯總、分析，現綜述如下。

1環氧合酶-2與炎癥相關性

環氧合酶（Cylooxygenase，COX）又稱前列腺素過氧化物合成酶，于20世紀70年代被首次純化，是催化花生四烯酸轉化為前列腺素類物質（GPs）的限速酶，參與了機體許多生理和病理過程，其可將花生四烯酸有效轉化為血管活性的前列腺素前體物質，使氧自由基明顯增多，從而使得脂質過氧化，DNA損傷和細胞膜破壞加劇，減弱了血管內皮細胞的血管舒張反應性，造成了細胞損傷、代謝紊亂和血管機能障礙。由于其作用的重要性，目前許多領域都將COX作為研究的對象，比較突出的如炎癥和腫瘤[1]。COX-2在多數情況下處于靜息狀態或低表達，正常情況下僅在個別器官如腦和腎臟有低水平表達，只有在病理情況下才表達，人稱"快速反應基因"[2]。在病理狀態下，COX-2的表達水平明顯增高，如組織損傷、炎癥或細胞轉化時，在炎癥細胞因子（白細胞介素1、白細胞介素2、白細胞介素6和腫瘤壞死因子α）、腫瘤促進因子、生長因子、細菌脂多糖、人絨毛膜促性腺激素等的誘導下其表達水平可以急劇升高[3]，而抗炎細胞因子（如白細胞介素4、白細胞介素10）及糖皮質激素則可抑制COX-2產生。內源性調節因素如5-羥色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲狀旁腺激素等也可誘導COX-2的表達增加[4]。

COX-2參與機體許多生理和病理過程，作用非常復雜。在外界刺激下組織細胞經誘導可產生大量的COX-2，促進組織大量合成致炎性PGs，尤其是前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）介導炎癥、疼痛、發熱等病理生理過程[5]。COX-2與炎癥過程密切相關，這方面已經獲得大量肯定的結果，COX-2選擇性抑制劑在臨床炎癥疾病治療中的運用已經取得了矚目的成就。COX-2屬誘導型酶，與炎癥有密切關系，可以被多種炎癥遞質和細胞因子所誘導[6]，如膽汁酸、脂多糖、血清、高滲狀態、白介素-1、腫瘤壞死因子、表皮生長因子、轉移生長因子、血小板激活因子等，這些遞質和細胞因子主要通過激活被稱作初始反應基因的NF-ΚB途徑來實現對COX-2的誘導，NF-ΚB由一組誘導型核轉錄因子組成，位于COX-2 mRNA啟動子中，作為宿主重要的調節因子，通過誘導和促進特定的細胞因子及化學因子的基因表達，調節炎癥和免疫反應過程[7]。多種動物炎癥模型的研究結果都表明，在外周炎癥的誘導下，炎癥部位中COX-2 mRNA及蛋白表達增加，炎癥組織產生的COX-2是通過促進PGs的合成和釋放在炎癥疼痛過程中發揮重要作用，外周炎癥部位的COX-2可引起傷害性感受器的敏化而產生溫度高敏感。

2手足綜合征與炎癥相關性

手足綜合征，又稱為掌跖感覺喪失性紅斑。臨床主要表現為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。HFS的早期表現主要為感覺遲純、麻刺感，后期可逐步出現紅斑、灼痛，甚至是色素沉著、漬瘍、過度角化、脫皮。根據癥狀的嚴重程度以及癥狀對患者日常常活動的影響，手足綜合征被分為不同等級，根據加拿大國立癌癥研究所CTG標準，HFS可分為3度，即Ⅰ度：麻木，感覺遲鈍或感覺異常，無痛性腫脹和/或紅斑，不影響日常生活；Ⅱ度：痛性腫脹和/或紅斑，影響日常生活；Ⅲ度：濕性脫屑，潰瘍，水泡和/或疼痛，無法進行日常生活。

卡培他濱引起HFS的確切機理尚不清楚，卡培他濱相關性HFS的原因[8-10]，一種觀點認為由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達和二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）低表達，這可能導致卡培他濱代謝產物的蓄積，造成HFS發生率的增加；另一種觀點認為卡培他濱可能經由外分泌腺系統（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺體數量較多，在這些部位進行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因；還有一種假定認為HFS的發生可能與手和足部的血運豐富及局部壓力、溫度較高有關。1例韓國的病例報告[11]，在某位接受卡培他濱化療并出現HFS的患者的指尖取組織活檢，組織學檢查后結果回報：病灶血管周圍旁可見多數慢性炎癥細胞浸潤。目前多數的學者認為，HFS是一種局部的炎癥反應，可能和環氧合酶（COX-2）過表達有關。COX-2作為炎癥反應的介導因素，在炎癥反應中起著重要的作用，在HFS的發生中也起著重要的作用。LIN等[12]進行的一項回顧性研究發現，在所有接受化療的患者中，使用COX-2抑制劑（塞來昔布）的患者HFS發生率降低。這些都說明了HFS在本質上是一種局部的炎癥。

3環氧合酶-2與手足綜合征相關性

由于HFS是一種炎性反應，可能直接或間接地由卡培他濱或其代謝產物觸發。對HFS患處皮膚進行活檢，發現病變皮膚表現為炎性改變：血管擴張、水腫、白細胞浸潤、表皮的基底層空泡變性、過度角化[13，14]。中山大學腫瘤中心進行的一項前瞻性Ⅲ期臨床試驗顯示，卡培他濱組較卡培他濱/塞來昔布組的HFS發生率和≥2級HFS發生率均高，多因素分析也提示服用塞來昔布是影響HFS發生的唯一因素，研究結論認為服用C0X-2抑制劑（塞來昔布）可有效降低卡培他濱引起的HFS發生率[15]。在Fabi等進行的一項的Ⅱ期試驗中，乳腺癌患者同時服用卡培他濱和塞來昔布治療，發現HFS發生率低于其他單獨使用卡培他濱的報道[16]。這些結果都更進一步提示了COX-2可能與HFS的發生相關。

卡培他濱的臨床試驗報道中，手足綜合征的發生率為27%～76%，2級或以上手足綜合征的發生率為9%～30%[17]。廖鑫等[18]對篩選出的COX-2/PGEs/EP通路中19個SNP位點基因型與2級或以上手足綜合征發生率進行Logistic回歸分析，發現rs3810255和rs17131450與手足綜合征發生率存在相關性。rs3810255 AG/GG基因型2級或以上手足綜合征發生率達23.4%，AA基因型2級或以上手足綜合征發生率為6.8%。這是首次發現COX-2/PGES/EP通路的單核苦酸基因多態性與HFS的發生風險相關。

由于對COX-2與HFS相關性的研究探索較少，目前的研究階段僅停留在推測、假說的階段，推測HFS的發生與COX-2介導的局部炎癥關系密切，使用COX-2抑制劑可減輕HFS，但缺乏循證醫學證據。現對COX-2與HFS二者之間的相關性尚無大量充足的研究結論證實，但通過之前的各種實驗研究，我們不可否認二者之間的相關性。為了進一步改善HFS患者的皮膚病生活質量，確保化療藥物的足量足療程進行，提高化療療效，值得臨床進一步擴大樣本量進行二者相關性的臨床研究。

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編輯/申磊