三種口服固體制劑干燥與制粒工藝對(duì)成型影響的研究

周玲蔣睆廖曉春周志宏

【摘要】目的：考察物質(zhì)基礎(chǔ)顯著差異的藥物性質(zhì)及不同的生產(chǎn)工藝對(duì)制劑成型工藝的影響。方法：?jiǎn)我怀煞莸幕瘜W(xué)藥以及成分較復(fù)雜的中藥成方制劑，比較浸膏干燥方式和制粒方式之間的差異。結(jié)果：?jiǎn)误w成分的阿司匹林腸溶片性質(zhì)穩(wěn)定；黃連上清片浸膏熱風(fēng)循環(huán)干燥較帶式真空干燥水分低，帶式真空干燥浸膏粉吸濕性較熱風(fēng)循環(huán)干燥大，黃連上清片帶式真空干燥浸膏經(jīng)二次制粒后抗張強(qiáng)度降低，片重差異得到改善；復(fù)方牛黃消炎膠囊制粒后顆粒性質(zhì)較差，制劑難度大，有待于進(jìn)一步完善。結(jié)論：藥物成分越復(fù)雜，制劑難度也相應(yīng)增加。中藥浸膏干燥方式、制粒工藝對(duì)藥物制劑性質(zhì)有影響。

【關(guān)鍵詞】藥物制劑；工藝；成型

【中圖分類號(hào)】R2836【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2016）19-0060-04

隨著制藥技術(shù)與工業(yè)設(shè)備的發(fā)展， 中藥顆粒劑、片劑、膠囊劑等成為傳統(tǒng)丸散膏丹后的常用劑型， 新的劑型品類也不斷得到開(kāi)發(fā)[1]。但是中藥成分復(fù)雜，中成藥制劑多數(shù)需通過(guò)提取成浸膏制備，藥物具有不同程度的引濕性，制劑過(guò)程中顆粒易發(fā)生粘結(jié)。解決中藥固體制劑的吸濕潮解問(wèn)題，較好的工藝就是制粒和包衣[2]。目前常用片劑成型的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括硬度、抗張強(qiáng)度等[3]。

研究選取不同處方的中西藥物制劑進(jìn)行研究：①單處方阿司匹林腸溶片，分析制粒后顆粒的引濕性與制劑成型的情況。②含有植物藥、礦物藥多種成分中藥制劑黃連上清片，分析其提取浸膏采用新型帶式真空干燥和傳統(tǒng)熱風(fēng)循環(huán)兩種干燥方式和制粒后顆粒的引濕性與制劑成型的情況。③含有植物藥、動(dòng)物藥、礦物藥多種成分的中藥制劑復(fù)方牛黃消炎膠囊，分析提取物浸膏粉及制粒后顆粒引濕性與制劑成型的情況。

目前大生產(chǎn)的制粒工藝相對(duì)比較傳統(tǒng)和簡(jiǎn)單，從效率和質(zhì)量來(lái)講是制約大生產(chǎn)的一個(gè)瓶頸[4]。研究對(duì)單處方的化學(xué)藥制劑以及含有植物藥、動(dòng)物藥、礦物藥等多種成分中藥制劑的提取物干燥方式、制粒工藝進(jìn)行含水量、吸濕性、片重（裝量）差異研究，為中藥復(fù)方制劑的研究及后續(xù)成型工藝提供一定的參考。

1儀器與材料

11儀器BVD450帶式真空干燥機(jī)（常州市優(yōu)博干燥工程有限公司）；CTC-Ⅲ熱風(fēng)循環(huán)干燥箱（常州市超群干燥設(shè)備有限公司）；LHSZ600濕法混合制粒機(jī)（浙江迦南科技股份有限公司）。

12材料阿司匹林原料藥（山東新華制藥股份有限公司）。黃連、梔子、連翹、炒蔓荊子、防風(fēng)、荊芥穗、白芷、黃芩、菊花、薄荷、大黃、黃柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花、甘草，人工牛黃、黃芩、梔子、朱砂、珍珠母、郁金、雄黃、冰片、石膏、水牛角濃縮粉、鹽酸小檗堿，均購(gòu)自康美藥業(yè)股份有限公司。水為二次蒸餾水。

2方法

21阿司匹林腸溶片顆粒阿司匹林與淀粉等輔料混合，濕法制粒，得阿司匹林腸溶片顆粒，備用。

22黃連上清片浸膏粉與黃連上清片顆粒按《中國(guó)藥典》（2010年版）中黃連上清片的制法[5]制備，分別采用帶式真空干燥和熱風(fēng)循環(huán)干燥得浸膏粉，將帶式真空干燥浸膏粉進(jìn)行第一次濕法制粒，再進(jìn)行二次濕法制粒；將上述黃連上清片浸膏粉、黃連上清片一次與二次制粒顆粒；備用。

23復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉和復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒按《中國(guó)藥典》（2010年版）中復(fù)方牛黃消炎膠囊制法 [5]制備，采用帶式真空干燥得浸膏粉，濕法制粒；備用。

24以上三個(gè)品種顆粒均采用熱風(fēng)循環(huán)干燥。

3檢測(cè)項(xiàng)目與結(jié)果

31水分按照《中國(guó)藥典》（2010 年版）附錄水分測(cè)定法第一法測(cè)定[5]。各樣品含水量均在30%～50%之間，結(jié)果見(jiàn)表1。阿司匹林腸溶片顆粒、黃連上清片二次制粒顆粒、黃連上清片浸膏粉（熱風(fēng)循環(huán)干燥）水分較低，復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉和顆粒水分均較高。

32吸濕性將過(guò)飽和氯化銨溶液置于干燥器底部，于25℃放置24h，使其內(nèi)部相對(duì)濕度恒定在80%，備用。將不同品種和制法所得顆粒置于45℃烘箱中烘6h，確保它們含水量接近。在干燥至恒重的具塞玻璃稱量瓶底部放入厚約2mm按以上要求制備的顆粒，精密稱重后置于上述干燥器中，將稱量瓶蓋打開(kāi)，于0、1、2、3、6、9、12、24、36、48、60h精確稱量瓶與樣品的質(zhì)量，計(jì)算吸濕率。以時(shí)間為橫坐標(biāo)，吸濕率為縱坐標(biāo)繪制吸濕曲線。結(jié)果見(jiàn)圖1。阿司匹林腸溶片顆粒最小；黃連上清片帶式真空干燥浸膏粉與復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉吸濕性最強(qiáng)；黃連上清片帶式真空干燥與熱風(fēng)循環(huán)干燥浸膏粉、帶式真空干燥浸膏粉一次制粒與二次制粒的吸濕性有明顯差異，熱風(fēng)循環(huán)干燥、二次制粒較低；黃連上清片顆粒吸濕性較浸膏粉明顯降低，復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒吸濕性與浸膏粉差異不顯著；復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒較黃連上清片顆粒吸濕性大。

33片劑抗張強(qiáng)度研究選用在相同壓力下壓成直徑10mm、片重約035g、片厚約30mm的平面片劑。所得片劑放置24h后測(cè)定硬度，按下式計(jì)算抗張強(qiáng)度（σT）。結(jié)果見(jiàn)表2。可見(jiàn)阿司匹林腸溶片顆粒抗張強(qiáng)度最小，黃連上清片帶式真空干燥浸膏粉通過(guò)二次制粒顆粒抗張強(qiáng)度降低。

σT=2fcπhd

注：式中，fc-硬度（N），d-片徑（mm），h-片厚（mm）

34片重差異、膠囊劑裝量差異將片劑制成片重約035g，膠囊劑填充為每粒裝035g（扣除空心膠囊的平均重量），進(jìn)行稱重，求得以035g為中心值，<-10%，-10%～-5%，-5%～-2%，-2%～2%，2%～5%，5%～10%，>10%各裝量分布范圍內(nèi)的分布百分占比，樣品號(hào)的重量為橫坐標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)圖2。可見(jiàn)阿司匹林腸溶片重差異呈正態(tài)分布，在-2%～2%區(qū)間分布數(shù)最高，黃連上清片二次制粒的片重差異分布僅次于阿司匹林腸溶片。復(fù)方牛黃消炎膠囊裝量差異較為分散，在<-10%和>10%重量分布區(qū)間分布最多。

4討論

41阿司匹林藥物性質(zhì)屬遇水易分解，可壓性極差，理化性質(zhì)不穩(wěn)定的化學(xué)藥物[7]，與中藥黃連上清片、復(fù)方牛黃消炎膠囊比較，制粒后顆粒吸濕率低，抗張強(qiáng)度較低、片重差異小，具有優(yōu)良的成型性。

42不同的干燥工藝會(huì)對(duì)制劑產(chǎn)生不同程度的影響，而干燥工藝的進(jìn)行也會(huì)受到藥物本身的性質(zhì)或其他影響因素的限制，達(dá)不到預(yù)期效果[7]。中藥黃連上清片不同干燥方式浸膏粉含水量和吸濕性均有差異，新型帶式真空干燥方式水分與吸濕性明顯高于熱風(fēng)循環(huán)干燥方式；帶式真空干燥浸膏粉經(jīng)二次制粒后顆粒的吸濕性明顯改善，顆粒抗張強(qiáng)度降低，片重差異情況也較好。黃連上清片浸膏采用不同干燥方式、制粒工藝對(duì)藥物制劑成型工藝有影響。復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉及顆粒對(duì)藥物成型性質(zhì)均較差，制劑難度大，有待于進(jìn)一步研究完善。

43中藥制劑因成分及制劑工藝的復(fù)雜性，干燥方式、制粒方法等因素均可直接影響制劑加工的成型性和產(chǎn)品質(zhì)量。顆粒的抗張強(qiáng)度與片重（裝量）差異呈正相關(guān)性；浸膏粉吸濕性強(qiáng)，易誘發(fā)強(qiáng)粘性，粉體粘結(jié)成團(tuán)流動(dòng)性差，致使片重（裝量）差異也較大。

研究?jī)H對(duì)三種藥物制劑的制粒工藝、浸膏粉干燥方式等對(duì)藥物制劑成型工藝的影響進(jìn)行了一種探討，所選藥物模型也較少，特別中藥制劑來(lái)源廣泛，提取工藝多樣與繁雜，對(duì)于片劑成型質(zhì)量影響因素的研究有待于完善，以使結(jié)論更具有廣泛性。

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（編輯：穆麗華）