注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克的藥學監護

王立云，龔　磊，趙吉蘭（.攀枝花市第二人民醫院藥劑科，四川攀枝花　67000；.遵義醫學院附屬醫院藥劑科，貴州遵義　563003）

注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克的藥學監護

王立云1＊，龔磊2，趙吉蘭1（1.攀枝花市第二人民醫院藥劑科，四川攀枝花617000；2.遵義醫學院附屬醫院藥劑科，貴州遵義563003）

目的：指導注射用尖吻蝮蛇血凝酶的臨床合理使用，為其藥學監護提供依據。方法：統計2009－2015年中國知網和維普數據庫中收錄的9例關于注射用尖吻蝮蛇血凝酶所致的過敏性休克病例的處理方法及轉歸，結合1例遵義醫學院附屬醫院靜脈注射注射用尖吻蝮蛇血凝酶引起過敏性休克的病例，進行分析。結果：10例注射用尖吻蝮蛇血凝酶所致過敏性休克患者主要用藥目的是手術前后以及月經流血過多等方面的止血；用藥劑量為1 U和2 U，以iv，ivgtt方式給藥；過敏性休克發生的時間都在30 min內。結論：部分患者使用注射用尖吻蝮蛇血凝酶為超說明書用藥，給藥方式也未遵照說明書；該藥所致過敏性休克病情發生迅猛，應在嚴格按照說明書和權威文獻的基礎上用正規用藥，且用藥前需做好應急預案，確保用藥安全。

注射用尖吻蝮蛇血凝酶；過敏性休克；藥學監護

尖吻蝮蛇血凝酶是一種從尖吻蝮蛇毒液中分離、提純的蛋白質，臨床用于預防和減少外科手術術中或術后出血，以及血友病血腫、血小板減少性疾病伴出血癥的輔助治療。注射用尖吻蝮蛇血凝酶（商品名：蘇靈，北京康辰藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080633，規格：1 U/支）是于2009年3月上市的Ⅰ類新藥，是唯一由我國完成全部氨基酸測序的單一組分的蛇毒血凝酶類藥物。注射用尖吻蝮蛇血凝酶的作用機制為切斷纖維蛋白原α鏈氮端的纖維蛋白肽A，形成不穩定的纖維蛋白，且纖維蛋白肽A能使血管收縮，促進凝血。注射用尖吻蝮蛇血凝酶具有類凝血激酶樣的作用，可促進凝血酶原轉變為凝血酶；有提高血小板聚集的功能，可使血小板發生不可逆性聚集，從而提高血小板的功能；在完整無損的血管內無促進血小板聚集的作用。近年來，隨著注射用尖吻蝮蛇血凝酶臨床使用的增多，其不良反應報道也日益增多。筆者查閱近年來國內相關文獻，對注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克的病例進行分析，旨在為注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克的藥學監護提供參考。

1　資料來源

以“尖吻蝮蛇血凝酶”“休克”“不良反應”等為，組合檢索2009年3月－2015年3月在中國知網（CNKI）和維普中文科技期刊數據庫（VIP）等數據庫中的相關文獻，對公開發表的有關注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克的病例進行統計，剔除同一病例不同期刊的重復報道、資料不全的病例報道和無法判斷不良反應因果關系的相關文獻，共檢索到相關文獻9篇，共報道尖吻蝮蛇血凝酶致過敏休克病例9例[1-9]。筆者結合文獻報道和遵義醫學院附屬醫院同類病例對注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克患者的年齡、性別、臨床診斷、用藥方法、不良反應現等信息進行統計、分析。

2　結果

2.1患者基本信息

將收集的臨床資料進行分析。結果顯示，注射用尖吻蝮蛇血凝酶使用分布廣泛，在國內多家醫院皆有使用。發生過敏性休克的患者共10例，其中男性8例，女性2例；年齡31～71歲；用于手術止血的有7例，用于月經止血的有1例，用于外傷后清創止血的有1例，無臨床診斷的有1例；用藥劑量為1 U的有6例，用藥劑量為2 U的有4例；給藥方式除2例為ivgtt外，其余6例均為iv；10例患者發生過敏性休克的時間均在給藥后30min內。患者的基本信息見表1。

表1　患者的基本信息Tab 1　General information of patients

2.2治療措施和預后

出現休克后立即停用所有藥物，給予心電監護，吸氧，并給予地塞米松、多巴胺、去甲腎上腺素和間羥胺等升壓和補充血容量等抗休克治療。經以上措施積極搶救后，10例患者均恢復正常。

3　注射用尖吻蝮蛇血凝酶的藥學監護要點

注射用尖吻蝮蛇血凝酶自2009年3月上市以來，被國內多家醫院使用。盡管報道的不良反應不多，但在已報道的病例中，過敏性休克占比較大。過敏性休克因病情發展迅猛，累及機體多個臟器，若搶救不及時則會危及患者生命，醫務工作者應引起高度重視，使用該類藥物時對其進行藥學監護顯得十分重要，筆者從以下幾個方面闡述監護要點。

3.1嚴格把握適應證

注射用尖吻蝮蛇血凝酶主要用于外科手術淺表創面滲血的輔助止血，在陳曉英等[7]、金桂榮等[9]報道的病例和遵義醫學院附屬醫院的同類病例中，患者的手術分別為左鎖骨骨折術后內固定物取出術、海極刀宮頸環形電切術、右眼玻璃體切割術，這些手術創面不大，淺表滲血可能不多，對于凝血功能正常患者可采取局部止血，不必使用全身性止血藥物。在賴善成[1]、張明勇等[5]報道的病例中，患者的臨床診斷分別為左腎盂癌術后血尿、月經出血量多，都屬于內科出血后的止血。該藥藥品說明書提到：本品用于內科出血的安全有效性有待驗證，因此該兩例患者屬于超說明書用藥。查閱文獻發現，靜脈注射尖吻蝮蛇凝血凝酶可明顯減少宮頸錐切術的出血時間和出血量，作用安全、有效[10]，而該用法在藥品說明中并未提及。藥品說明書是用以指導安全、合理用藥且具有法律責任的文書，包含藥品安全性、有效性的重要科學數據和結論，是用以指導臨床正確使用藥品的技術性資料。但許多企業對藥品說明書的重視程度遠遠不夠，導致藥品說明書的修訂往往滯后于臨床實踐[11]。面對臨床眾多的超說明書用藥，筆者認為，對于需要超說明書用藥的情況，醫師應以藥品說明書規定的適應證為基本準則，以權威文獻為參考依據，經醫院藥事管理與藥物治療學委員會審核后，告知患者治療步驟、預后情況和可能出現的危險，在簽署知情同意書的前提下，權衡利弊后使用。

3.2考慮該藥可能引起的不良反應

尖吻蝮蛇血凝酶是一種從尖吻蝮蛇毒液中提取分離出的蛇毒類血凝酶，其相對分子質量為29 300～29 500，由A、B兩個亞基組成，具有較復雜的化學結構。注射用尖吻蝮蛇血凝酶采用蛇毒單體提純技術，使單一組分純度達到99%，極大地提高了臨床使用的安全性[12]。本品本質上是來源于動物的蛋白酶類止血藥，屬于異性蛋白，具有抗原性，容易誘發過敏反應；本品輔料中含有小分子右旋糖酐，該成分是蔗糖經發酵后生成的小分子葡萄糖聚合物，具有完全抗原性。Wetzel L等[13]報道，低分子右旋糖酐可引發過敏性休克，通過免疫機制觸發全身性過敏性反應；多數休克患者為首次用藥，且54.34%的患者發生在用藥后5min內。由此可見，導致上述10例過敏性休克的抗原物質除血凝酶本身外，也有可能是輔料小分子右旋糖酐。藥品生產廠商有義務收集更多關于其嚴重的藥品不良反應的信息，并結合實際情況調整藥品配方，以提高藥品安全性。

3.3遵照藥品說明書中的用藥方式

注射用尖吻蝮蛇血凝酶的Ⅱa期臨床應用研究中，所選擇的溶劑為注射用水，給藥方式為靜脈注射[14]；其藥品說明書推薦的用法用量為每次2 U（2瓶），每瓶用注射用水1 ml溶解，肌內注射或靜脈注射。上述10例病例中，注射用尖吻蝮蛇血凝酶的劑量為1 U或2 U，溶劑為注射用水或0.9%氯化鈉注射液，除2例患者靜脈滴注外，其余患者均靜脈注射給藥；所有患者的過敏性休克均發生在用藥30 min內。根據發生休克的時間，可將其判斷為急發型休克。該類休克發展迅速，應引起高度重視，實施快速搶救。

3.4考慮患者病理生理狀態

手術及麻醉均可誘發機體產生急性期反應，如體溫升高、血糖升高、分解代謝增強、負氮平衡紊亂和血漿急性期蛋白濃度增高，在應激狀態下機體對某些藥物過敏反應增強，此時機體攝入異性蛋白易誘發過敏反應。相關研究發現，高齡、惡性腫瘤、創傷等都是可能誘發深靜脈血栓的高危因素[15]，且該藥藥品說明書明確指出有血栓病史者禁用，而曾秀燕等[4]、賴善成[1]、馮少青等[8]報道的患者均被確診為惡性腫瘤（分別為胃癌、左腎盂癌和直腸癌），李慧[2]報道的患者為失血性休克，這些患者都具有發生靜脈血栓的高危因素。因此，使用注射用尖吻蝮蛇血凝酶止血是不適宜的，有引發靜脈血栓、加重病情的風險。趙慧[3]報道的患者對鹿瓜多肽過敏，屬于過敏性體質，使用尖吻蝮蛇血凝酶容易誘發過敏性反應。因此，在使用該藥前應詳細詢問患者疾病史和過敏史，高?；颊邞苊馐褂迷撍帲蝗襞R床須使用，則應在用藥期間密切監護，以免發生危險。

3.5指導護士正確用藥

臨床藥師應指導護士對藥品的領用、保管，告知本藥應保存于涼暗處（不超過20℃）；按藥品說明書配伍使用時，由于溶劑量?。? U本品用1 ml注射用水溶解），用藥前應充分混勻，且應于當日用完；建議在使用前行皮試，待結果為陰性再使用；用藥期間應注意檢查患者的出血、凝血時間。

3.6收集臨床資料

注射用尖吻蝮蛇血凝酶目前報道的不良反應資料不多，這對其藥學監護提出了更高的要求，需要臨床藥師多觀察、多溝通、多收集臨床資料，并及時上報，為生產企業修訂說明書中的相關安全信息提供參考，提高用藥的安全性。

3.7溝通協調

臨床藥師應發揮自己的藥學專長，收集涉及藥品的不良反應信息，及時向臨床反饋。對護士、患者做好宣教，以保證臨床用藥的安全、有效。

4　結語

通過對上述病例的分析，發現注射用尖吻蝮蛇血凝酶的臨床應用存在如下問題：（1）該藥存在超說明書使用情況，主要表現為適應證、給藥方式與藥品說明書不符（如將該藥用于內科出血、使用靜脈滴注等）。該藥上市時間不到10年，超說明書用藥在循證醫學方面的證據遠遠不夠，此用法可一定程度地增加不良反應發生率。（2）將注射用尖吻蝮蛇血凝酶用于過敏性體質和具有血栓高危因素的患者。該藥品具有抗原性，較其他藥品更容易誘發過敏性反應，針對過敏體征患者使用容易發生過敏性反應。高齡、外傷、惡性腫瘤是誘發深靜脈血栓的高危因素，該類患者使用后易導致血栓的形成。

為減少或避免注射用尖吻蝮蛇血凝酶所致的過敏性休克等嚴重的不良反應發生，筆者建議可從以下幾個方面著手：（1）醫療單位應該加強醫師對該藥品在適應證、用法用量、不良反應方面的宣教；（2）針對有用藥指征的患者，應嚴格把握適應證，詳細詢問過敏史，皮試結果為陰性者方可使用，給藥后30 min內應密切監護患者生命體征，作好應急預案；（3）臨床藥師應積極收集該藥的最新循證醫學證據及不良反應報告，及時反饋臨床，指導臨床合理用藥；（4）生產商應不斷開展藥品安全性方面的研究，修改藥品說明書，進而提高用藥的安全性。

[1]賴善成.注射用尖吻蝮蛇血凝酶不良反應5例[J].藥物流行病學雜志，2011，20（7）：380.

[2]李慧.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏反應1例[J].中國藥師，2011，14（5）：727.

[3]趙慧.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克1例[J].中國藥物警戒，2012，9（5）：320.

[4]曾秀燕，魯梅玉.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致嚴重過敏性休克1例[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（11A）：80.

[5]張明勇，袁進.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克[J].中國藥物應用與監測，2011，8（5）：321.

[6]羅騫，蘇芬麗，唐洪梅.注射用尖吻蝮蛇血凝酶在本院引起不良反應7例[J].今日藥學，2013，23（2）：118.

[7]陳曉英，隆滟丹，張艷，等.尖吻蝮蛇血凝酶致嚴重不良反應1例[J].第三軍醫大學學報，2014，36（16）：1708.

[8]馮少青，黃陽，趙蓮英，等.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克1例[J].醫藥導報，2014，33（12）：1659

[9]金桂榮，王愛娟.注射用尖吻蝮蛇雪凝酶致過敏性休克1例[J].醫學信息，2013，26（10）：630.

[10]施君，狄文，喇端端，等.注射用尖吻蝮蛇血凝酶對婦產科出血止血效果及安全性研究[J].中國實用婦產科與產科雜志，2014，30（1）：64.

[11]胡偌碧，徐春敏，趙志剛.超藥品說明書用藥及其國際經驗與思考[J].藥品評價，2012，9（2）：6．

[12]Cheng S，Wang C，Li J，et al.Determination of hemocoagulase agkistrodon in a pharmaceutical preparation by highperformance liquid chromatography with precolumn derivatization and fluorescence detection[J].J Chromatogr Sci，2013，51（6）：552.

[13]Wetzel L，Kozek-Langenecker S.Allergic reaction after dextran[J].Acta Ananesthesiol.Scand，2012，56（1）：132.

[14]周俊杰，黃宗海，俞金龍，等.注射用尖吻蝮蛇血凝酶Ⅱa期臨床應用研究[J].南方醫科大學學報，2007，27（5）：644.

[15] 陸路.靜脈血栓形成復發因素的meta分析[D].烏魯木齊：新疆醫科大學，2013.

（編輯：黃歡）

Pharmaceutical Care forAllergic Shock Induced by HeamocoagulaseAgkistrodon for Injection

WANG Liyun1，GONG Lei2，ZHAO Jilan1（1.Dept.of Pharmacy，Panzhihua Second People’s Hospital，Sichuan Panzhihua 617000，China；2.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Guizhou Zunyi 563003，China）

OBJECTIVE：To guide rational use of Heamocoagulase agkistrodon for injection，and to provide reference for pharmaceutical care.METHODS：Treatment methods and outcome of 9 cases of allergic shock induced by Heamocoagulase agkistrodon for injection were retrieved from CNKI and VIP database during 2009-2015，and then analyzed statistically，based on one case of allergic shock induced by Heamocoagulase agkistrodon for injection in the Affiliated Hospital of Zhunyi Medical College.RESULTS：10 pationts with allergic shock induced by Heamocoagulase agkistrodon for injection mainly used the drug for hemostasis before and after surgery，heavy menstrual bleeding，etc.，with dose of 1 or 2 U.Route of administration included intravenous injection and intravenous dripping.Allergic shock often occurred within 30 min after medication.CONCLUSIONS：The use of Heamocoagulase agkistrodon for injection in some patients belongs to off-label drug use，and route of administration is different from that stated in package inserts.Allergic shock induced by Heamocoagulase agkistrodon for injection occurs rapidly；the drug should be used strictly according to package inserts and authoritative literatures；emergency plan should be developed before medication in order to guarantee the safety of drug use.

Heamocoagulase agkistrodon for injection；Allergic shock；Pharmaceutical care

R973+.1；R969.3

A

1001-0408（2016）29-4152-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.40

＊藥師，碩士。研究方向：醫院藥學。電話：0812-5530943。E-mail：yndlliying@126.com

（2015-12-01

2016-04-22）