促紅細胞生成素對腦損傷早產兒神經功能及腦干聽覺誘發電位的影響Δ

王　玉，孫東明，姬靜璐，柏金秀，楊小巍，李　晨，安　娜（河北大學附屬醫院兒科，河北保定　071000）

促紅細胞生成素對腦損傷早產兒神經功能及腦干聽覺誘發電位的影響Δ

王玉＊，孫東明，姬靜璐#，柏金秀，楊小巍，李晨，安娜（河北大學附屬醫院兒科，河北保定071000）

目的：探討促紅細胞生成素對腦損傷早產兒神經功能及腦干聽覺誘發電位的影響及安全性。方法：選擇腦損傷早產兒46例，按隨機數字表法分為治療組和對照組，各23例。對照組患兒接受呼吸支持、營養支持、補充維生素K和神經節苷脂等常規對癥治療；治療組患兒在對照組基礎上給予注射用重組人促紅素（CHO細胞）500 IU/kg，皮下注射，每周3次。兩組患兒均連續治療3～4周。比較兩組患兒治療前后的智力發育指數（MDI）、心理運動發育指數（PDI）、血清神經損傷因子[特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β]含量、腦干聽覺誘發電位潛伏期和峰間期水平，并觀察兩組患兒不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患兒MDI、PDI、血清神經損傷因子含量、腦干聽覺誘發電位潛伏期和峰間期水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒MDI、PDI明顯升高，血清神經損傷因子含量及腦干聽覺誘發電位潛伏期和峰間期水平明顯降低，且治療組明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒均未見明顯不良反應發生。結論：促紅細胞生成素能明顯提高患兒智力發育水平，有效保護受損神經細胞與聽覺神經通路，且安全性較好。

早產兒；促紅細胞生成素；腦損傷；腦干聽覺誘發電位；神經細胞

早產兒是指在37周前娩出的胎兒，多伴有體質量較低、器官發育不成熟等。隨著新生兒重癥監護技術的不斷發展和成熟，早產兒的存活率不斷提高，但神經功能損傷等后遺癥的發生率仍較高。早產兒神經功能損傷主要表現為腦癱、神經功能發育障礙等，可涉及運動、感覺、認知和行為等多個方面。促紅細胞生成素（EPO）是存在于人體血液循環中的一類具有促進紅細胞生成的可溶性糖蛋白，被用于貧血的治療[1]。EPO具有神經營養作用以及促進神經發育的功能[2]。鑒于此，本研究探討了EPO對腦損傷早產兒腦干聽覺誘發電位及神經功能的影響及安全性，以期為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：（1）符合第3版《實用新生兒學》[3]早產兒腦損傷診斷標準；（2）胎齡＞37周。排除標準：（1）先天性畸形者；（2）遺傳代謝性疾病者；（3）先天性心臟病者。

1.2研究對象

選擇2014年11月－2015年11月于我院就診的腦損傷早產兒46例，按隨機數字表法分為治療組和對照組，各23例。兩組患兒性別、胎齡、體質量、出生1 min阿氏評分（Apgar）、新生兒行為神經測定（NBNA）[4]評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，患兒家長知情同意并簽署知情同意書。

1.3治療方法

對照組患兒均進行常規對癥治療，包括呼吸支持、營養支持、補充維生素K和神經節苷脂等。治療組患兒在對照組基礎上加用注射用重組人促紅素（CHO細胞）（上海凱茂生物醫藥有限公司，批準文號：國藥準字S19991023；規格：1 000 IU）500 IU/kg，皮下注射，每周3次。兩組患兒均連續治療3～4周。

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（±s）

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（±s）

n組別治療組對照組t/χ2P 23 23性別，例男14 13 0.090 0.912女91 0胎齡，周30.34±1.76 30.25±1.95 0.164 0.726體質量，g 1 840.14±229.22 1 905.42±233.15 0.958 0.102出生1 min Apgar評分，分8.03±1.28 8.04±1.65 0.023 0.924 NBNA，分28.19±3.01 29.34±3.23 1.249 0.087

1.4觀察指標

（1）采用中國科學院研究所和中國兒童發展中心（CDCC）編制0～3歲嬰幼兒智能發育檢查量表（CDCC）[5]評估兩組患兒治療前后智力發育情況，包括智力發育指數（MDI）和心理運動發育指數（PDI），分值越高，智力發育情況越好。（2）采用電化學發光法檢測兩組患兒治療前后神經損傷因子[血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）和S-100β]含量。（3）記錄兩組患兒治療前后腦干聽覺誘發電位潛伏期（Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅳ波）、峰間期（Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～Ⅳ波、Ⅰ～Ⅳ波）的情況。

1.5統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患兒智力發育情況比較

治療前，兩組患兒MDI、PDI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒MDI、PDI評分顯著升高，且治療組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒治療前后MDI、PDI比較見表2。

表2　兩組患兒治療前后MDI、PDI比較（±s）Tab 2　Comparison of MDI and PDI between 2 groups before and after treatmen（±s）

表2　兩組患兒治療前后MDI、PDI比較（±s）Tab 2　Comparison of MDI and PDI between 2 groups before and after treatmen（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

PDI 75.45±7.21 94.68±10.08＊#75.52±7.28 88.36±8.35＊組別治療組n 23對照組23時期治療前治療后治療前治療后MDI 76.32±7.15 95.68±10.12＊#76.54±7.32 86.45±8.36＊

2.2兩組患兒神經損傷因子含量比較

治療前，兩組患兒的血清NSE和S-100β含量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清NSE和S-100β含量均顯著降低，且治療組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒治療前后NSE、S-100β含量比較見表3。

表3　兩組患兒治療前后NSE、S-100β含量比較（±s ，μg/L）Tab 3　Comparison of the content of NSE and S-100β between 2groups before and after treatment（±s ，μg/L）

表3　兩組患兒治療前后NSE、S-100β含量比較（±s ，μg/L）Tab 3　Comparison of the content of NSE and S-100β between 2groups before and after treatment（±s ，μg/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后0.23±0.03＊#0.40±0.06＊組別治療組對照組n NSE 23 23治療前19.44±2.04 19.71±2.15治療后9.24±0.97＊#13.35±1.56＊S-100β治療前0.94±0.11 0.97±0.10

2.3兩組患兒腦干聽覺誘發電位潛伏期、峰間期比較

治療前，兩組患兒腦干聽覺誘發電位潛伏期、峰間期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒潛伏期、峰間期的腦干聽覺誘發電位均顯著降低，且治療組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒治療前后腦干聽覺誘發電位潛伏期、峰間期比較見表4。

表4　兩組患兒治療前后腦干聽覺誘發電位潛伏期、峰間期比較（±s ，ms）Tab 4　Comparison of latent period and peak interval of brainstem　auditoryevoked　potentialbetween　2 groups before and after treatmen（±s，ms）

表4　兩組患兒治療前后腦干聽覺誘發電位潛伏期、峰間期比較（±s ，ms）Tab 4　Comparison of latent period and peak interval of brainstem　auditoryevoked　potentialbetween　2 groups before and after treatmen（±s，ms）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

Ⅰ～Ⅳ5.55±0.32 5.15±0.21＊#5.54±0.34 5.35±0.30＊組別治療組n 潛伏期　峰間期ⅣⅠ2.76±0.34 2.54±0.18＊#2.75±0.24 2.59±0.22＊23對照組23時期治療前治療后治療前治療后Ⅲ5.68±0.36 5.20±0.32＊#5.67±0.34 5.40±0.33＊8.10±0.45 7.61±0.27＊#8.08±0.36 7.82±0.34＊Ⅰ～Ⅲ2.92±0.15 2.70±0.14＊#2.91±0.16 2.80±0.14＊Ⅲ～Ⅳ2.55±0.21 2.37±0.10＊#2.55±0.18 2.45±0.15＊

2.4不良反應

兩組患兒均未見明顯不良反應發生。

3　討論

腦損傷是早產兒最常見的并發癥，其發生原因包括缺血缺氧性損傷、腦出血后積水和腦室周圍白質軟化等。新生兒發生腦損傷后會影響神經功能的發育，并在成年后遺留不同程度的運動、認知和行為等改變[6]。近年來，隨著新生兒重癥監護技術的不斷發展和成熟，早產兒的存活率不斷提高，但神經功能損傷等后遺癥的發生率仍較高。臨床上治療新生兒腦損傷的常規方法包括亞低溫療法、腦源性神經營養因子和氧自由基清除劑等，但療效并不理想。

EPO作為含唾液酸的水溶性酸性糖蛋白，可對受損神經元、內皮細胞和膠質細胞起到誘導修復作用，增強腦內谷胱甘肽過氧化物酶活性，抑制腦神經細胞氧化應激損害，降低腦組織炎癥細胞濃度[7]。目前，已有國內外的醫療機構使用EPO來治療新生兒腦損傷，相關研究也證實EPO在改善神經功能方面的價值[8]。EPO可能的作用機制包括降低谷氨酸毒性，減少一氧化氮合成，調節鈣通道，激活鈣依賴性核酸內切酶，增加血管內皮生長因子（VEGF）表達，誘導血管生成，維持腦血管結構功能等[9]。本研究結果顯示，治療后，治療組患兒MDI、PDI均明顯高于對照組，提示EPO能夠改善早產兒的神經功能，提高智力水平。

在腦損傷的發生過程中，神經元細胞以及神經膠質細胞會發生破裂并導致胞漿內多種成分釋放進入腦脊液，進而通過血腦屏障進行血液循環[10]。NSE和S-100β是兩類位于中樞神經系統細胞的蛋白，NSE主要位于神經元細胞中，S-100β主要位于神經膠質細胞。本研究結果顯示，治療后，治療組患兒的血清NSE和S-100β含量均低于對照組，說明EPO能夠減輕早產兒神經細胞的損傷程度。

神經細胞的損傷會造成電生理的改變，腦干聽覺誘發電位能夠評價神經細胞的電生理情況。腦干聽覺誘發電位反映的是外耳至腦干神經傳導通路的功能，早產兒腦損傷表現為Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ波潛伏期延遲，Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅳ、Ⅰ～Ⅳ波峰間期延長[11]。本研究中，治療組Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ波潛伏期、以及Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅳ、Ⅰ～Ⅳ波峰間期均明顯短于對照組，提示EPO有助于改善患兒腦干聽覺誘發電位。

綜上所述，EPO能明顯提高患兒智力發育水平，有效保護受損神經細胞與聽覺神經通路，且安全性較好。但受到樣本對象來源與數量的限制，且缺乏對神經功能、智力發育、腦干聽覺誘發電位的動態觀察，可能會影響到結果的準確性，有待進一步擴大樣本繼續研究。

[1] 肖以磊，李忠民，朱建新，等.rHu-EPO治療重型顱腦損傷患者54例療效觀察[J].中華神經醫學雜志，2015，14（1）：72.

[2]韋振杰，吳杰.左卡尼汀與促紅細胞生成素聯合治療維持性血透腎性貧血臨床探討[J].海南醫學院學報，2013，19（4）：478.

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[5]范存仁.嬰幼兒智能發育測驗手冊[M].北京：團結出版社，1998：107-140.

[6]van de LooijY，ChatagnerA，Quairiaux C，et al.Multi-modal assessment of long-term erythropoietin treatment after neonatal hypoxic-ischemic injury in rat brain[J].PloS One，2014，9（4）：95643.

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[8] 朱迪卿，龐高峰.促紅細胞生成素對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷后VEGF及NF-kB表達的影響[J].中國兒童保健雜志，2015，23（1）：42.

[9]張晶，黃蕊，劉娜，等.促紅細胞生成素對缺氧缺血性腦損傷新生大鼠腦組織Fas/FasL表達的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（12）：1146.

[10]Messier AM，Ohis RK.Neuroprotective effects of erythropoiesis-stimulating agents in term and preterm neonates [J].Curr Opin Pediatr，2014，26（2）：139.

[11]Amin SB，Vogler-Elias D，Orlando M，et al.Auditory neural myelination is associated with early childhood language development in premature infants[J].Early Hum Dev，2014，90（10）：673.

（編輯：黃歡）

Effects of Erythropoietin on Nerve Function and Brainstem Auditory Evoked Potential in the Preterm Children with Brain Damage

WANG Yu，SUN Dongming，JI Jinglu，BAI Jinxiu，YANG Xiaowei，LI Chen，AN Na（Dept.of Pediatrics，the Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Baoding 071000，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects and safety of erythropoietin on nerve function and brainstem auditory evoked potential in the preterm children with brain damage.METHODS：46 preterm children with brain damage were randomly divided into treatment group and control group，with 23 cases in each group.Control group

conventional symptomatic treatment as respiratory support，nutritional support，vitamin K supplement and ganglioside.Treatment group was additionally given rhEPO for injection（CHO cell）500 IU/kg hypodermically，3 times a week，on the basis of control group.Both group

3-4 weeks of treatment continuously.MDI，PDI，the content of serum nerve injury factor（NSE，S-100β），latent period and peak interval of brainstem auditory evoked potential were compared between 2 groups before and after treatment，and the occurrence of ADR was observed in 2 groups.RESULTS：There was no statistical significance in MDI，PDI，the content of serum nerve injury molecule，latent period and peak interval of brainstem auditory evoked potential between 2 groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，MDI and PDI of 2 groups increased significantly，while the content of serum nerve injury factor，latent period and peak interval of brainstem auditory evoked potential decreased significantly；the treatment group was better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Erythropoietin can significantly improve intelligence development，protect the damaged nerve cells and auditory nerve pathways with good safety.

Preterm children；Erythropoietin；Brain injury；Brainstem auditory evoked potential；Nerve cell

R722.6

A

1001-0408（2016）29-4091-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.18

河北省醫學科學研究重點課題計劃（No.20150480）

＊主治醫師。研究方向：新生兒疾病診療。電話：0312-5981137。E-mail：16785269178@163.com

副主任醫師，碩士。研究方向：新生兒疾病診療。電話：0312-5981135。E-mail：doctorjijinglu@126.com

（2016-03-29

2016-08-08）