我院替格瑞洛致不良反應(yīng)108例分析

謝　立，張文穎（深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院藥劑科，廣東深圳　518000）

我院替格瑞洛致不良反應(yīng)108例分析

謝立＊，張文穎（深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院藥劑科，廣東深圳518000）

目的：探討替格瑞洛致不良反應(yīng)（ADR）的一般規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：隨訪我院2013年12月－2015年6月間使用替格瑞洛的患者672例，對(duì)其服藥后的ADR情況進(jìn)行分析、總結(jié)。結(jié)果：參與調(diào)查的672例患者共有78例（11.6%）發(fā)生了108例次ADR，男女比例為5.5∶1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；51～60歲患者最多（37.2%）；主要累及器官/系統(tǒng)為呼吸系統(tǒng)（41.7%）和皮膚及其附件（38.0%），主要臨床表現(xiàn)為輕微出血（78.7%）、呼吸困難（17.6%）和心跳減慢（2.8%）等；未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的ADR。結(jié)論：替格瑞洛具有良好的安全性和耐受性，但由于其上市時(shí)間較短，且在亞洲人群中缺少大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，減少ADR發(fā)生，確保用藥安全。

替格瑞洛；不良反應(yīng)；監(jiān)測(cè)；分析

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute coronary syndromes，ACS）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療在臨床上有著不可動(dòng)搖的地位，并取得了良好效果。然而，作為一種前體藥物，氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝，由于細(xì)胞色素P450（CYP）2C19的基因多態(tài)性，導(dǎo)致部分患者存在氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)，在東亞人群中的發(fā)生率高于西方人群，由此帶來(lái)的起效時(shí)間推延及個(gè)體反應(yīng)差異不容忽視。替格瑞洛是一種新型血小板聚集抑制劑，其血小板抑制和臨床研究結(jié)果表明，替格瑞洛相比較氯吡格雷，彌補(bǔ)了起效慢、個(gè)體療效差異大等不足，可以有效降低各種心血管疾病患者的病死率[1-3]。替格瑞洛于2012年12月在我國(guó)上市，由阿斯利康公司生產(chǎn)，商品名“倍林達(dá)”，由于其上市時(shí)間較短，我國(guó)人群對(duì)于替格瑞洛安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不足，療效和安全性還需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。2013年，我國(guó)有少數(shù)醫(yī)院開(kāi)始使用，我院是廣東地區(qū)率先使用的醫(yī)院之一。本文通過(guò)對(duì)2013－2015年我院門診使用替格瑞洛患者進(jìn)行隨訪，深入探討患者使用替格瑞洛的安全性，提高替格瑞洛的臨床合理用藥水平。

1　資料與方法

1.1資料來(lái)源

匯總分析2013年12月－2015年6月我院門診使用替格瑞洛患者的用藥情況、藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸。

1.2方法

對(duì)2013年12月－2015年6月在我院門診開(kāi)具替格瑞洛的患者進(jìn)行逐個(gè)的用藥信息調(diào)查，并填寫調(diào)查表，調(diào)查內(nèi)容包括患者的基本信息、藥品服用方法、合并用藥及ADR發(fā)生情況。其中，ADR調(diào)查內(nèi)容包括服用替格瑞洛后可能出現(xiàn)的11種主要ADR或其他任何不適、ADR發(fā)生時(shí)間和如何緩解。交代患者出現(xiàn)任何不適癥狀應(yīng)及時(shí)與調(diào)查人員聯(lián)系，并對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)登記及隨訪。

2　結(jié)果與分析

2.1一般情況

2013年12月－2015年6月在我院門診開(kāi)具、服用替格瑞洛并參與調(diào)查的患者共672例，全部為ACS行PCI術(shù)后需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者，調(diào)查患者中發(fā)生替格瑞洛所致ADR的78例，ADR發(fā)生人數(shù)占調(diào)查人數(shù)的11.6%，78例患者共計(jì)發(fā)生ADR 108例次。

2.2患者性別與年齡分布

替格瑞洛致ADR患者中，男性66例（84.6%），女性12例（15.4%），男女比例為5.5∶1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。患者年齡38～82歲，中位年齡60歲。替格瑞洛致ADR患者的年齡和性別分布見(jiàn)表1。

表1　發(fā)生ADR患者的年齡和性別分布Tab 1　Distribution of patients’age and gender with ADR induced by ticagrelor

2.2合并用藥情況

替格瑞洛致ADR的78例患者中，全部為我院ACS行PCI術(shù)的患者，除服用替格瑞洛（90 mg，bid）外，還同時(shí)服用其他冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，全部患者服用阿司匹林100 mg/d，并且根據(jù)患者個(gè)體情況，服用他汀類降脂類藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗藥（ACEI/ARB）、β受體阻滯藥物，詳見(jiàn)表2。

表2　替格瑞洛致ADR患者聯(lián)合用藥情況（例）Tab 2　Drug combination of patients with ADR induced by ticagrelor（case）

2.3累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

同一患者服用藥物后可能發(fā)生多種ADR，故ADR合計(jì)例數(shù)＞患者例數(shù)，78例患者中共出現(xiàn)ADR 108例次。替格瑞洛致ADR主要累及呼吸系統(tǒng)（45例，41.67%）和皮膚及其附件（41例，37.96%）。臨床表現(xiàn)以出血最常見(jiàn)，共計(jì)85例（占78.7%）。全部為輕微出血（無(wú)需干預(yù)或治療的出血事件），未發(fā)現(xiàn)致命/危及生命出血及次要出血（需要醫(yī)學(xué)干預(yù)止血或治療的出血事件）。替格瑞洛致ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3。

表3　ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3　Organs/systems involved in the ADR and the clinical manifestations

2.4ADR報(bào)告類型及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)ADR分析評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)替格瑞洛致108例ADR，1例患者服用替格瑞洛后出現(xiàn)咳嗽，未采取任何措施的情況下自行好轉(zhuǎn)，引起咳嗽的原因不排除感冒等原發(fā)疾病引起，ADR與用藥時(shí)間相關(guān)性不密切，癥狀與該藥已知的ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)，因此關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能無(wú)關(guān)”，報(bào)告類型為“新的ADR”。其他107例ADR用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理，停藥后反應(yīng)停止、迅速減輕或好轉(zhuǎn)，ADR癥狀有文獻(xiàn)資料證明，并已除外原患疾病等其他混雜因素影響，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)判斷為“肯定”，ADR報(bào)告類型為“一般的ADR”。

2.5ADR的處理及轉(zhuǎn)歸

本文所調(diào)查替格瑞洛致108例ADR，全部出現(xiàn)在服用替格瑞洛1個(gè)月內(nèi)，其中大部分出現(xiàn)在服藥后1～2周，包括85例出血，未發(fā)現(xiàn)主要出血及次要出血，所發(fā)現(xiàn)的出血全部為輕微出血，以皮膚瘀斑最為常見(jiàn)，占全部出血的47.1%，其他包括流鼻血、牙齦出血、咳血等。其中72例未經(jīng)特殊處理后出血好轉(zhuǎn)，未中斷藥物治療，其余13例經(jīng)患者同意將替格瑞洛替換為氯吡格雷后出血好轉(zhuǎn)。另外，本研究調(diào)查到19例ADR表現(xiàn)為呼吸困難，均表現(xiàn)為一過(guò)性且反應(yīng)輕微可耐受，未中斷藥物治療，自行好轉(zhuǎn)。替格瑞洛可引起緩慢性心律失常，本研究發(fā)現(xiàn)3例患者服用替格瑞洛后出現(xiàn)心跳減慢癥狀，心率比服藥前分別下降15、12、20 bpm，但服藥后隨訪心率仍大于55 bpm，患者均無(wú)心動(dòng)過(guò)緩表現(xiàn)，可耐受，因此未作特殊處理繼續(xù)服藥，其中2例在1周后自行好轉(zhuǎn)。

3　討論

替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛的主要ADR為出血、呼吸困難和心動(dòng)過(guò)緩。PLATO試驗(yàn)[1]是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行的Ⅲ期臨床研究，入組了18 624例ACS患者，比較替格瑞洛（負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，bid）和氯吡格雷（負(fù)荷劑量300～600 mg，維持劑量75 mg）抗血小板治療的療效與安全性。結(jié)果顯示，服用替格瑞洛首次劑量180 mg，維持劑量90 mg，bid的患者隨訪1年引起的主要致命/危及生命出血及次要出血（需要醫(yī)學(xué)干預(yù)或治療的出血事件）發(fā)生率為16.1%，呼吸困難的發(fā)生率為13.8%，心動(dòng)過(guò)緩出現(xiàn)室性間歇的發(fā)生率為2.2%。本研究通過(guò)對(duì)我院672例PCI術(shù)后使用替格瑞洛的ACS患者進(jìn)行跟蹤隨訪，每例患者的隨訪時(shí)間均為1年，隨訪過(guò)程中報(bào)告的108例ADR中，主要為出血、呼吸困難及心跳減慢，主要ADR表現(xiàn)與PLATO研究結(jié)果相同。其中，出血ADR 85例，占全部672例患者的12.6%；呼吸困難19例，發(fā)生率為2.8%；心跳減慢3例，發(fā)生率為0.45%。與PLATO研究結(jié)果差異較大的是，在本文調(diào)查的患者的出血ADR中，未發(fā)現(xiàn)主要出血及次要出血，所發(fā)現(xiàn)的出血ADR全部為輕微出血。另外，呼吸困難和心跳減慢的發(fā)生率也明顯低于PLATO研究，這一點(diǎn)可能既與調(diào)查的樣本量較小有關(guān)，也不排除由于替格瑞洛在國(guó)內(nèi)患者中的使用還處于起步階段，醫(yī)師應(yīng)用比較謹(jǐn)慎，在患者的選擇上更傾向于本身出血風(fēng)險(xiǎn)比較小的患者。從表1可以看出，發(fā)生ADR的78例患者中，男性66例（84.6%），女性12例（15.4%），男性發(fā)生ADR的例數(shù)明顯多于女性，可能與我院入選的患者性別比例有關(guān)，由于部分女性較瘦弱，體質(zhì)量偏小是出血的一個(gè)危險(xiǎn)因素，醫(yī)師在病例的選擇上更傾向于出血風(fēng)險(xiǎn)較低的男性，導(dǎo)致調(diào)查的結(jié)果中男性服用替格瑞洛后發(fā)生ADR的比例明顯高于女性。

替格瑞洛引起的呼吸困難與腺苷有關(guān)，替格瑞洛能抑制紅細(xì)胞攝取腺苷，增加血漿中腺苷濃度，引起呼吸困難。呼吸困難是指主觀上感覺(jué)呼吸費(fèi)力，客觀上呼吸次數(shù)增多，動(dòng)作快而幅度增大。有研究表明，使用替格瑞洛出現(xiàn)呼吸困難的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷，且呈劑量性依賴[1，4-8]。在穩(wěn)定性冠心病患者中，替格瑞洛、氯吡格雷和安慰劑組呼吸困難的發(fā)生率分別為38.6%、9.3%和8.3%；由研究者確定的藥物相關(guān)的呼吸困難發(fā)生率分別為26.4%、3.7%和0[6]；PLATO研究中，替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率為13.8%，氯吡格雷組為7.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[1]。本文調(diào)查的108例ADR中，呼吸困難19例，占17.6%。目前的研究中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難表現(xiàn)為一過(guò)性，且持續(xù)數(shù)小時(shí)或者數(shù)天。大多數(shù)患者呈輕、中度的呼吸困難，發(fā)生重度呼吸困難者相對(duì)少見(jiàn)。大部分患者對(duì)輕度呼吸困難的癥狀可以耐受而無(wú)需停藥，且可繼續(xù)從替格瑞洛的治療中獲益。研究者認(rèn)為，替格瑞洛較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無(wú)關(guān)，對(duì)肺功能無(wú)影響。在替格瑞洛的使用過(guò)程中如出現(xiàn)呼吸困難的情況，若臨床情況允許，可以觀察3～4 d，視呼吸困難有無(wú)減輕，同時(shí)排除引起呼吸困難的心肺疾患；若患者癥狀持續(xù)未能緩解，且已除外其他疾病原因，需評(píng)估患者對(duì)癥狀的耐受情況。只有持續(xù)性重度呼吸困難且不能耐受的患者，須考慮停用替格瑞洛，若停藥后患者呼吸困難癥狀緩解，即可確診為替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難[9]。總之，替格瑞洛引起的呼吸困難在臨床上較為常見(jiàn)，多數(shù)患者可以耐受，無(wú)需停藥。鑒于停藥替換會(huì)使ACS高危患者臨床獲益減少，風(fēng)險(xiǎn)增加，缺乏其他有效方案時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎停藥。

替格瑞洛可引起緩慢性心律失常，但癥狀較輕、時(shí)間短暫且多發(fā)于夜間，多數(shù)患者并未有心動(dòng)過(guò)緩表現(xiàn)[10]。Scirica BM等[11]以2 908例ACS患者為研究對(duì)象，通過(guò)分析心電圖可知，用藥1周內(nèi)，替格瑞洛組與氯吡格雷組患者心律間隔超過(guò)3 s的發(fā)生率存在差異（5.8%vs 3.6%，P＝0.006）；用藥1個(gè)月后，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PLATO研究中，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛克可增加Holter檢出的緩慢性心律失常（包括室性間歇），有1.7%的患者報(bào)告有暈厥、先兆暈厥和意識(shí)喪失。PLATO研究的Holter亞組（約3 000例患者）中，急性期替格瑞洛發(fā)生室性間歇的比例為6%，1個(gè)月后發(fā)生率為2.2%。本研究未調(diào)查到出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩表現(xiàn)的患者，僅發(fā)現(xiàn)3例患者出現(xiàn)心跳減慢癥狀。

通過(guò)國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)及本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛有較好的耐受性和安全性。作為新型P2Y12受體拮抗藥在多國(guó)臨床指南推薦中提高至Ⅰ類推薦。2014年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）非ST段抬高型ACS管理指南[12]指出：對(duì)接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療，且無(wú)禁忌證的患者，推薦應(yīng)用P2Y12抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛），替格瑞洛為負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，bid（ⅠB類）；對(duì)接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療，且無(wú)禁忌證的患者，應(yīng)用P2Y12抑制劑時(shí)，優(yōu)先選擇替格瑞洛是合理的（Ⅱa B類）。2014年歐洲心臟病協(xié)會(huì)血運(yùn)重建指南[13]指出，非ST段抬高型心肌梗死抗栓治療中，無(wú)論最初采取何種治療策略，無(wú)禁忌證時(shí)，替格瑞洛均適用于中高危缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的患者（ⅠB類）；STEMI抗栓治療中除非有禁忌證（如大出血），P2Y12抑制劑應(yīng)聯(lián)用阿司匹林至12個(gè)月，可選藥物（ⅠB類）包括普拉格雷60 mg后10 mg，qd維持或替格瑞洛180 mg后90 mg，bid或氯吡格雷600 mg后75 mg，qd（僅在普拉格雷或替格瑞洛有禁忌證時(shí)應(yīng)用）。本研究樣本量較小，替格瑞洛未引起嚴(yán)重出血、重度呼吸困難及心動(dòng)過(guò)緩，安全性較好。由于替格瑞洛上市時(shí)間較短，特別在亞洲人群中仍缺少大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，替格瑞洛在我國(guó)ACS患者中的安全性仍需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：晏妮）

Analysis of 108Cases ofAdverse Drug Reactions Induced by Ticagrelor in Our Hospital

XIE Li，ZHANG Wenying（Dept.of Pharmacy，Shenzhen Sun Yat-senCardiovascular Hospital，Guangdong Shenzhen 518000，China）

OBJECTIVE：To explore the general regulation and characteristics of adverse drug reactions（ADR）induced by ticagrelor，and provide reference for clinical rational drug use.METHODS：672 patients

ticagrelor in our hospital from Dec.2013 to Jun.2015 were followed-up，and the situation was analyzed and summarized after taking drug.RESULTS：In the 672 patients，78（11.6%）patients sutfered from 108 cases of ADR，the ratio of male to female was 5.5∶1，there was statistical significance（P＜0.05）；patients mostly aged 51-60 years（37.2%）；the mainly involved organs/systems were respiratory system（41.7%），and skin and its appendages（38.0%），the main clinical manifestations were minor bleeding（78.7%），dyspnea（17.6%）and bradycardia（2.8%）；no severe ADR was found.CONCLUSIONS：Ticagrelor had good safety and tolerability，but due to its shorter time to market in China and absense of evidence-based medicine for large-scale clinical trials in Asian population，clinic should strengthen medication monitoring to reduce the ADR and ensure drug safety.

Ticagrelor；Adverse drug reaction；Monitoring；Analysis

R969.3

A

1001-0408（2016）29-4085-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.16

＊主管藥師。研究方向：心內(nèi)科臨床藥學(xué)。電話：0755-25509566-2299。E-mail：sz2007xieli@126.com

（2015-11-18

2016-04-12）