N,N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的合成工藝研究

高敏，許同桃，王月南，王換，周華，王倩

（連云港職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)化學(xué)院，江蘇 連云港 222006）

·科技論文·

N,N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的合成工藝研究

高敏，許同桃，王月南，王換，周華，王倩

（連云港職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)化學(xué)院，江蘇 連云港 222006）

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂是合成氫溴酸西酞普蘭重要的中間體。以N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽為初始原料，通過中和，合成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷；在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，以四氫呋喃為溶劑，N，N-二甲氨基-3-氯丙烷與鎂粉作用，得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)總收率為70%。

氫溴酸西酞普蘭；N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂；合成

抑郁癥是一種患病率高，嚴(yán)重危害人類身心健康、具有高自殺風(fēng)險的精神疾病。因?yàn)槲魈仗m在臨床試驗(yàn)中證實(shí)能同時治療抑郁癥和焦慮癥兩種癥狀，被國際藥學(xué)界公認(rèn)為抗抑郁藥的升級換代產(chǎn)品［1～4］；同時，由于西酞普蘭治療抑郁癥選擇性高、治療指數(shù)也很高［5～7］，患者使用方便且治療成本較低，雖然新型抗抑郁劑不斷上市，但此類抑制劑的銷售量仍約占全部抗抑郁劑的一半［8，9］，所以目前在我國開發(fā)這一品種有著良好前景。但其傳統(tǒng)的制備工藝復(fù)雜，后處理繁瑣［10，11］，特別是對中間體的要求高，利用N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂合成的原料，大大降低西酞普蘭的合成工藝路線，提高收率。

本工藝路線，在第一步中和反應(yīng)中，為了使反應(yīng)進(jìn)行完全，改進(jìn)了傳統(tǒng)的中和反應(yīng)方法；一是以混合堿代替單一的堿，反應(yīng)更容易進(jìn)行；二是加入適量的干燥劑硫酸鎂，不斷吸收中和反應(yīng)產(chǎn)生的水分，使中和反應(yīng)進(jìn)行到底，反應(yīng)的收率增大。

在目標(biāo)產(chǎn)物N、N-二甲氨基-3-氯西烷氯化鎂的制備過程中，通過原料加入的方法，原料配比的控制等手段，在溫和的條件下，制備目標(biāo)產(chǎn)物。降低對設(shè)備的要求，有利于產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)行。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試驗(yàn)材料與儀器

儀器：1L多功能反應(yīng)器2臺：河北鞏義昌旺儀器廠；電子天平，上海精科；R-201旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：上海中盛生物有限公司。SF101全自動微量水分測定儀，泰州市精泰儀器儀表有限公司。

試劑：N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽，氮?dú)猓瑲溲趸c，無水硫酸鎂，氫氧化鉀，鎂粉，四氫呋喃；南京化學(xué)試劑股份有限公司。3A分子篩；鞏義市豫潤海源凈水材料有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理（見圖1）

圖1

1.3 實(shí)驗(yàn)過程

1.3.1 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷的制備工藝過程

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽在一定的條件下，被氫氧化鈉中和，生成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷。

在多功能反應(yīng)器中，加入一定量的純化水，和N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽，攪拌溶解，控制溫度5～10℃，攪拌0.5h，充分溶解。另取一定量的氫氧化鈉溶解后，加入多功能反應(yīng)器中，密閉，開啟攪拌；攪拌1h左右，靜置0.5h，分層，棄去下面的水相。

稱取一定量的無水硫酸鎂和氫氧化鉀，用不銹鋼漏斗加入多功能反應(yīng)器中，密閉；控制料液溫度在5℃，攪拌干燥12h，將料液通過脫碳過濾器壓濾至另一反應(yīng)器中。重復(fù)兩次上述過程，充分干燥。稱取3A分子篩，加入反應(yīng)器中，控制料液溫度在5± 1℃，密閉干燥10h，得無水的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷；收率位75%（實(shí)際產(chǎn)量×158.0/投入量×121.5× 100%）。

1.3.2 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的制備

以上述合成的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷為原料，在絕對無水的條件下，以四氫呋喃為溶劑，合成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂。

稱一定量的四氫呋喃和N，N-二甲氨基-3-氯丙烷，配制成混合液，待用。在多功能反應(yīng)器中加入一定量四氫呋喃和鎂屑，密閉，通氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，加熱至65℃左右，劇烈回流，保持回流20min，停止，待回流略平穩(wěn)，緩慢加入配置好的部分混合溶液至反應(yīng)器，攪拌至引發(fā)，產(chǎn)生大量氣泡。待反應(yīng)器中氣泡明顯減少時，將剩余的混合液滴入反應(yīng)釜中，滴加時保持回流，溫度在70℃左右。滴加完畢，維持反應(yīng)釜料液溫度在65℃，保溫反應(yīng)至釜內(nèi)無明顯小氣泡；反應(yīng)結(jié)束后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下保存格氏試劑。

2 結(jié)果與討論

2.1 討論

2.1.1 投料配比對反應(yīng)結(jié)果的影響

目標(biāo)產(chǎn)物是N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂，在制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的過程中，最關(guān)鍵的因素是要求原料幾乎不含水分；而在制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷過程中，如果只用單一的氫氧化鈉，達(dá)不到要求；通過工藝改進(jìn)，選擇使用混合堿并加入無水的硫酸鎂干燥，能得到預(yù)期的效果，該工藝也容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。該工藝過程中，原料的配比，對產(chǎn)品的收率有很大的影響，以N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽100.0g為基準(zhǔn)，改變其他原料的配比，結(jié)果如表1：

表1 原料配比對制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷收率的影響

從表1可以看出，當(dāng)固定N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽的含量時，通過理論反應(yīng)配比，固定氫氧化鈉的含量，氫氧化鉀的含量以及溶劑純化水的用量，對反應(yīng)的結(jié)果有很大的影響，當(dāng)原料質(zhì)量配比為：m（N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽）：m（3A分子篩）：m（無水硫酸鎂）：m（氫氧化鈉）：m（氫氧化鉀）：m（純化水）=1.0：0.015：0.10：0.20：0.25：2.0時，收率最大，達(dá)到79%。

2.1.2 反應(yīng)過程中水分的控制

制備的N-二甲氨基-3-氯丙烷，要求水分含量小于0.1%，這就對純化水的使用量有嚴(yán)格的要求，也要求在制備過程中，檢測含水量。如果制得的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷水分大于0.1%，需再稱取分子篩，加入反應(yīng)器中，控制料液溫度，繼續(xù)密閉干燥。取樣檢測，如果水分還大于0.1%，重復(fù)上述操作，直至水分≤0.1%。

2.1.3 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的制備工藝控制

制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂，要求絕對無水的工藝條件，這對原料的要求比較高，在制備過程中，要及時正確檢測水分。本步反應(yīng)要求無水條件下進(jìn)行，首先溶劑四氫呋喃需取樣檢測水分（≤0.10%為合格），若不合格則在反應(yīng)器內(nèi)加入新的四氫呋喃回流直至合格。

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂制備，反應(yīng)過程溫度嚴(yán)格控制在67±1℃，溫度過低或過高，都會影響反應(yīng)的進(jìn)行。在工業(yè)化生產(chǎn)過程中，溫度控制非常重要，對設(shè)備的要求也比較高。

2.2 結(jié)論

通過兩步反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物；利用混合堿代替單一堿，使得反應(yīng)更加容易進(jìn)行，在反應(yīng)過程中，通過控制反應(yīng)物原料配比、反應(yīng)的溫度以及干燥劑的加入，很好的控制水分；使得制備的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷符合制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的條件；在目標(biāo)產(chǎn)物制備過程中，通過嚴(yán)格的工藝條件控制，反應(yīng)的總收率達(dá)到70%；該工藝路線有利于產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)行。

3 三廢處理

制備過程中，不會產(chǎn)生任何有毒有害的氣體。但有少量的廢渣，主要來自制備過程中未反應(yīng)多余的鎂屑，可以用稀鹽酸處理。制備過程中的廢液主要成份是溶劑，可通過減壓蒸出，進(jìn)行回收。

［1］劉萍.抑郁癥治療藥西酞普蘭［J］.國外醫(yī)藥，合成藥，制劑分冊，1996，（06）：28.

［2］王傳躍，唐永怡.西酞普蘭治療抑郁障礙的臨床研究［J］.中國新藥雜志，2002，11（2）:156.

［3］徐文煒，吳二南，陶偉谷.西酞普蘭治療老年抑郁癥對照研究［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2004，14:143.

［4］林凱.關(guān)于西酞普蘭的研究概況［J］，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005. （01）：16-17.

［5］林凱.關(guān)于西酞普蘭的研究概括［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2003，3（5）:319.

［6］柳福真，肖淑敏，高明政，等.西酞普蘭的藥理及臨床研究發(fā)展［J］.山東精神醫(yī)學(xué)，2003，16（2）:118.

［7］宋昊，郭本玉，陳佐明.西酞普蘭與氟西汀治療首發(fā)抑郁癥療效比較［J］.臨床心身疾病雜志，2004，10（3）:180.

［8］王振懷.西酞普蘭治療抑郁癥臨床觀察［J］.天津藥學(xué)，2001，13（5）: 43.

［9］王秀麗，胡雄，李花.西酞普蘭治療阿爾茨海默病所致抑郁對照研究［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005，15:84.

［10］孫維寧，張春文，韓建國.西酞普蘭合成工藝的研究進(jìn)展［J］.化學(xué)工程師，2008，（12）：18-22.

［11］吳秋業(yè)，廖洪利，趙惠清，等.氫溴酸西酞普蘭得合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36（1）:6-8.

The research of synthesis process about pharmaceutical intermediates 3-dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride

GAO Min，XU Tong-tao，WANG Yue-nan，WANG Huan，ZHOU Hua，WANG Qian
（Department of Chemical Engineering，Lianyungang Technical College，Lianyungang 222005）

citalopram hydrobromide；3-dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride；synthesis

10.3969/j.issn.1008-1267.2016.05.003

TQ222.2+4

A

1008-1267（2016）05-0007-03Abstract:3-Dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride is an important pharmaceutical intermediates in the synthesis of citalopram hydrobromide.3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride as the raw material，3-dimethylaminopropylchloride was synthesized by the neutralization reaction.Tetrahydrofuran as solvent，in the protection of nitrogen，target product were synthesized by 3-dimethylaminopropylchloride and magnesium，total yield is 70%.

2016-04-23

本課題為2015江蘇省大學(xué)生實(shí)踐創(chuàng)新項目，2015年連云港市產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合項目（CXY1507）。

高敏，化學(xué)制藥碩士，講師，研究方向：醫(yī)藥中間體的合成。