核苷類藥物對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者細(xì)胞免疫功能及存活率的影響

王 瑩，趙紅陽(yáng)

(1.吉林省肝膽病醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130062；2.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院2012級(jí)5年制)

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核苷類藥物對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者細(xì)胞免疫功能及存活率的影響

王 瑩1，趙紅陽(yáng)2

(1.吉林省肝膽病醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130062；2.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院2012級(jí)5年制)

目的 探討核苷類藥物對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者細(xì)胞免疫功能及存活率的影響。方法 研究對(duì)象為2011年1月至10月我院收治的80例采用核苷類藥物治療的乙肝相關(guān)慢性肝衰竭患者，所有患者進(jìn)行內(nèi)科綜合治療。在采用內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，60例進(jìn)行抗病毒治療，觀察兩組患者治療前及治療后外周血T細(xì)胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)、HBVDNA及存活率。結(jié)果 治療前，兩組外周血T細(xì)胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組CD4+百分率、CD8+百分率均顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05)，CD4+/CD8+比值顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。經(jīng)治療，抗病毒組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率及存活率顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05)。結(jié)論 核苷類藥物抗病毒治療對(duì)外周血CD4+、CD8+含量及CD4+/CD8+比值具有調(diào)節(jié)作用，說(shuō)明核苷類藥物抗病毒治療通過(guò)調(diào)節(jié)已失衡的機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮其拮抗肝衰竭的療效，降低病死率。

核苷類藥物；乙型肝炎；慢性肝衰竭

(ChinJLabDiagn,2016,20:1693)

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害[1]，乙型肝炎肝衰竭已經(jīng)成為我國(guó)當(dāng)前危害人民健康、阻礙經(jīng)濟(jì)發(fā)展、影響社會(huì)和諧的重要問(wèn)題[2]。在我國(guó)引起肝衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒[3,4]，抗病毒治療可有效抑制HBV的復(fù)制，避免反復(fù)多次免疫損傷。而在HBV相關(guān)肝衰竭的抗病毒藥物選擇上，仍然以核苷(酸)類似物為主。本項(xiàng)目期望通過(guò)探討核苷類藥物對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者外周血T細(xì)胞亞群、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率及存活率的影響，探討核苷類藥物抗病毒療效與細(xì)胞免疫的相關(guān)性，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年1月至10月我院收治的80例采用核苷類藥物治療的乙肝相關(guān)慢性肝衰竭患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期參照2000年全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》，2006年的《肝衰竭診療指南》。入組患者分為常規(guī)治療組(20例)和抗病毒治療組(60例)。常規(guī)治療組包括男性15例，女性5例，平均年齡49.4±10.3歲；抗病毒治療組包括男性46例，女性14例，平均年齡48.9±11.8歲。兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為合并有其他病毒性肝炎、藥物及酒精性肝損傷、遺傳代謝性肝臟疾病、自身免疫性疾病、腫瘤，或合并嚴(yán)重的心、腦、肺等臟器器質(zhì)性病變等。

1.2 治療方案

1.2.1 內(nèi)科治療 所有患者進(jìn)行內(nèi)科綜合治療。具體內(nèi)容如下：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)一般狀態(tài)、生命體征、癥狀體征、定期及時(shí)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化。加強(qiáng)基礎(chǔ)支持治療包括原則上應(yīng)臥床休息，給予適量的水分、電解質(zhì)，補(bǔ)充足夠的能量、維生素和微量元素，糾正體內(nèi)的各種代謝失衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。注意熱量補(bǔ)充，鼓勵(lì)經(jīng)口飲食，必要時(shí)給予胃腸外營(yíng)養(yǎng)，每日總熱卡應(yīng)達(dá)到30-35 kcal/kg體重。可給與血漿、白蛋白、氨基酸、脂肪乳等支持治療。常規(guī)藥物應(yīng)用前列腺素E1(凱時(shí))，10-40 μg/d ，應(yīng)用抑酸劑、乳果糖和微生態(tài)制劑。可酌情應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素。其他藥物包括谷胱甘肽(600 mg-1 200 mg Bid)、甘草酸制劑(甘利欣或美能)、多烯磷脂酰膽堿、免疫調(diào)控藥物胸腺肽(日達(dá)仙等)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生素(HGF) 120 mg/d、退黃藥物等。積極防治各種并發(fā)癥，特別是上消化道出血、肝腎綜合征、感染等。必要時(shí)吸氧。治療過(guò)程中出現(xiàn)腹腔感染、嚴(yán)重腹脹影響呼吸循環(huán)功能時(shí)行腹腔穿刺放液。

1.2.2 抗病毒治療 常規(guī)治療組采用常規(guī)內(nèi)科綜合治療，抗病毒組在內(nèi)科綜合常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用抗病毒治療。患者在充分了解抗病毒治療的療效及安全性的基礎(chǔ)上，依據(jù)自身經(jīng)濟(jì)情況自主選擇抗病毒藥物(包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定)，所有患者均簽署抗病毒治療知情同意書，存活者繼續(xù)使用。拉米夫定(購(gòu)自葛蘭素威康公司)為100 mg/次，每日一次，口服；恩替卡韋(購(gòu)自施貴寶公司)為0.5 mg/次，每日一次，口服；替比夫定(購(gòu)自瑞士諾華制藥科技有限公司)為600 mg/次，每日一次，口服。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前及治療后外周血T細(xì)胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)及存活率。隨訪時(shí)間為24周。存活率判定標(biāo)準(zhǔn)：A：存活：患者在治療及隨訪期間仍存活；B：死亡：包括住院期間及自動(dòng)出院后隨訪死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后外周血T細(xì)胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)水平

治療前，兩組CD4+百分率、CD8+百分率、CD4+/CD8+比值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組CD4+百分率、CD8+百分率均顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05)，CD4+/CD8+比值顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。

表1 兩組治療前后外周血T細(xì)胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)水平

注：*與常規(guī)治療組比較，P<0.05

2.2 兩組患者HBV DNA水平及存活率比較

經(jīng)治療，抗病毒組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為84.3%，常規(guī)治療組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為58.7%，兩組差異顯著(P<0.05)；抗病毒組存活率為62%，顯著高于常規(guī)治療組的35%(P<0.05)。

表2 兩組患者HBV DNA水平及存活率比較

注：*與常規(guī)治療組比較，P<0.05

3 討論

HBV感染機(jī)體后可引起一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)，其中細(xì)胞免疫是決定HBV感染機(jī)體后轉(zhuǎn)歸的重要因素，不同T細(xì)胞亞群對(duì)病毒抗原的反應(yīng)狀態(tài)不同[5]，對(duì)臨床過(guò)程的輕重及轉(zhuǎn)歸的影響也不同。CD4和CD8分子可同時(shí)表達(dá)于胸腺內(nèi)早期胸腺細(xì)胞,稱為雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞(CD4+、CD8+,DP)，而在成熟T細(xì)胞這二種分子是互相排斥的,只能表達(dá)一種分子,故可將成熟T細(xì)胞分為二類,即TCRαβTCD4+細(xì)胞(CD4+細(xì)胞)和TCRαβTCD8+(CD8+細(xì)胞)細(xì)胞亞群。CD4 T細(xì)胞作為輔助性T細(xì)胞，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，促使細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；CD8 T細(xì)胞能夠持續(xù)清除HBV感染的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，從而降低機(jī)體循環(huán)血液中的病毒載量。以往許多報(bào)道認(rèn)為乙肝肝硬化患者的CD4+、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著低于健康者、無(wú)癥狀攜帶者及慢性乙肝患者，而CD4+/CD8+比值顯著高于健康者、無(wú)癥狀攜帶者及慢性乙肝患者，提示細(xì)胞免疫功能與病情輕重有關(guān)[6]。

本研究納入80例采用核苷類藥物治療的乙肝相關(guān)慢性肝衰竭患者，所有患者進(jìn)行內(nèi)科綜合治療，在采用內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，60例進(jìn)行抗病毒治療，觀察了兩組患者治療前后外周血T細(xì)胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前兩組患者外周血T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而治療后，抗病毒組CD4+百分率、CD8+百分率均顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05)，CD4+/CD8+比值顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。另一組結(jié)果顯示，抗病毒組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為84.3%，顯著高于常規(guī)治療組的58.7%(P<0.05)；抗病毒組存活率為62%，顯著高于常規(guī)治療組的35%(P<0.05)。

綜上所述，我們認(rèn)為核苷類藥物抗病毒治療對(duì)外周血CD4+含量、CD8+含量、CD4+/CD8+比值具有調(diào)節(jié)作用，說(shuō)明核苷類藥物抗病毒治療通過(guò)調(diào)節(jié)已失衡的機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)提高了HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率，發(fā)揮其拮抗肝衰竭的療效，降低了病死率，本研究首次探討了核苷類藥物治療乙肝相關(guān)慢性肝衰竭患者療效與外周血T細(xì)胞亞群之間的相關(guān)性，為細(xì)胞免疫在肝病治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

[1]厲新妍，雷瑞祥，柯偉民，等.乙型肝炎慢加急性肝衰竭嚴(yán)重度簡(jiǎn)易評(píng)分系統(tǒng)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89(47)：3353.

[2]黃旭明，李學(xué)俊，賴 菁，等.慢性乙型肝炎重度和慢加急性肝衰竭患者M(jìn)ELD評(píng)分與HBV DNA載量的變化[J].實(shí)用肝臟病雜志，2010，13(2)：114.

[3]李春鳳，郜玉峰，李 旭.HBV相關(guān)肝衰竭抗病毒治療研究進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志，2010，13(4)：318.

[4]李蘭娟.肝衰竭發(fā)病機(jī)制及治療[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2008， 35(4)：217.

[5]安 萍，尹 波，卞 麗．乙型肝炎病毒攜帶者T淋巴細(xì)胞CD28免疫耐受的關(guān)系[J]．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2007，10(20)：1694.

[6]蔡莉靜，薜 容，姜長(zhǎng)林.乙型肝炎兒童T細(xì)胞啞群的改變[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2003，22(1)：49.

Influence of nucleoside drugs on cellular immune function and survival rate of patients with hepatitis B related chronic hepatic failure

WANGYing,ZHAOHong-yang.

(HepatobiliaryHospital,Changchun130062,China)

Objective To discuss the influence of nucleoside drugs on the cellular immune function and the survival rate of patients with hepatitis B related chronic hepatic failure.Methods The research objects were 80 patients of hepatitis B related chronic hepatic failure receiving nucleoside drug therapy and hospitalized from January 2011 to October 2011,and all patients were subjected to the comprehensive physical treatment.On the basis of the comprehensive physical treatment,60 patients were subjected to the antiviral therapy,and (CD4+,CD8+,CD4+/CD8+) of the peripheral blood T cell subset,HBVDNA and survival rate of the two groups of patients were observed before and after treatment.Results Before treatment,there was no statistical difference (P>0.05) between the two groups in terms of the (CD4+,CD8+,CD4+/CD8+) of the peripheral blood T cell subset; and after treatment,the CD4+percentage,the CD8+percentage of the antiviral therapy group were significantly higher than those of the conventional treatment group (P<0.05); and after treatment,the CD4+/CD8+specific value of the antiviral therapy group were significantly lower than those of the conventional treatment group (P<0.05); After treatment,the HBVDNA negative transforming rate and the survival rate of the antiviral therapy group were significantly higher than those of the conventional treatment group ((P<0.05).Conclusion The antiviral therapy of the nucleoside drugs has a regulation effect on the peripheral blood CD4+and CD8+and CD4+/CD8+specific value,which indicates that the antiviral therapy of the nucleoside drugs gives play to its curative effect in antagonizing the hepatic failure by regulating the unbalanced body immune system.

Nucleoside drugs；Hepatitis B；Chronic hepatic failure

吉林省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(2011S004)

1007-4287(2016)10-1693-03

R575.3

A

2015-03-27)