半乳糖凝集素—3與心力衰竭的研究進展

楊曉靜+張雪娥

【摘要】半乳糖凝集素-3介導心臟纖維化，是心力衰竭預后生物標志物。半乳糖凝集素-3獨立預測心力衰竭患者心室重塑和死亡率。目前HF治療方法對半乳糖凝集素-3水平沒有明顯影響。

【關鍵詞】半乳糖凝集素-3；心力衰竭；預后；治療

【中圖分類號】R541.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.15.0.03

心力衰竭（HF）是一個頗大的醫學和流行病學問題，在急性和慢性心衰中均具有高發病率和死亡率的特征。心肌初始損傷后，心臟功能障礙和心肌重構進行性自主發展。利尿鈉肽，特別是BNP及NT-proBNP，常規用來指導心衰患者的管理，但BNP和NT-proBNP受許多因素影響，包括年齡，腎功能，和貧血。因此，需要繼續尋找新的生物標志物，反映心力衰竭其他病理過程，提供額外及獨立的預后價值。然而近幾年發現，Gal-3在心肌纖維化和心室重塑中起著重要的調節作用，能預測CH病死率，但是目前治療不能降低Gal-3水平。

1 Gal-3的特征

Gal-3是可溶性β-半乳糖苷結合凝集素，其編碼基因LGALS3位于14號染色體上，包含6個外顯子和5個內含子，是具有三個不同結構域的半乳凝素家族的唯一成員：（Ⅰ）一個短的含有絲氨酸磷酸化位點的氨基（N）末端結構域；（II）一個富含脯氨酸的α樣膠原蛋白重復序列，由基質金屬蛋白酶水解；（III）一個球形的含有碳水化合物結合基序的羧基（C）端結構域和一個NWGR抗凋亡基元。Gal-3特異性地識別和結合β-半乳糖苷，主要由活化的巨噬細胞分泌。Gal-3參與多種生物活性，主要已知的是其介導腫瘤生長，侵襲和轉移，同時它也與年齡的增長，糖尿病腎病，纖維變性疾病如肝纖維化、腎纖維化、特發性肺纖維化和慢性胰腺炎相關。最近，其在HF中的病理生理作用倍受關注，已被證明促進心臟成纖維細胞增殖，膠原沉積和心室功能障礙[1-2]。

2 Gal-3與心室重構

Gal-3是鏈接炎癥和纖維化的關鍵介質，通過介導心肌細胞外基質漸進性改變促進HF發生和發展。心肌損傷產生炎癥信號，招募活化的巨噬細胞遷移到心臟。一些介質如骨橋蛋白刺激這些巨噬細胞分泌Gal-3，似乎通過上調轉化生長因子（TGF）-β/Smad3信號通路發揮作用，導致心臟成纖維細胞增殖和I型膠原合成，最終導致心臟膠原沉積、收縮和舒張功能障礙[3]。在結蛋白缺乏的HF小鼠模型中，骨橋蛋白基因敲除導致Gal-3表達顯著降低，和隨后心肌纖維化減輕及心臟彩超心功能參數改善[3]。在慢性HF患者中，Gal-3的濃度已與細胞外基質的代謝標記物相關，如Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）和基質金屬蛋白酶2（MMP-2），這意味著巨噬細胞活化和膠原代謝之間存在一定關系[4]。有趣的是，N-乙酰基-絲氨酰-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸（AC-SDKP），單核細胞來源的抗炎和抗纖維化肽，幾乎完全由ACE分解，抑制心室表達Gal-3，并減少Gal-3誘導的巨噬細胞活化和遷移[5]。在大鼠模型中，向心包內輸注AC-SDKP減輕了Gal-3的許多不利影響，降低了心肌巨噬細胞和肥大細胞密度，減少了心室膠原沉積，并改善了收縮和舒張功能[6]。隨后，在實驗性HF模型中，Gal- 3抑制劑延緩了心衰進展[7]。除此之外，研究已經顯示鹽皮質激素受體的活化促進心臟纖維化[8]。Calvier[8]等證明了Gal-3介導醛固酮誘導的血管纖維化，同時還發現使用鹽皮質激素受體拮抗劑螺內酯和柑桔果膠改良成的Gal-3抑制劑可抑制醛固酮誘導的纖維化。這些均表明Gal-3參與了心肌纖維化形成和消退的全過程，更重要的是表明了Gal-3所導致的不良結局是可以扭轉的。由于這些原因，推測Gal-3的阻斷可以延緩HF的進展，降低相關的發病率和死亡率。下面一些研究評估了其在HF診斷、預后、治療方面的應用價值。

3 Gal-3與HF

BNP是HF診斷最有效的生物標志物。急性呼吸困難心衰診斷和慢性心力衰竭危險分層指南推薦使用。BNP通過心肌機械牽拉而釋放，受容量負荷的影響。然而Gal-3很少或不響應容量負荷[9]。最近，已經顯示，Gal-3由遺傳變異調節。Gal-3水平可能從不同發病機制方面反映HF病理生理過程，因此，與BNP相比，Gal-3作為一種新的HF生物標志物，可以在HF診斷和預后方面提供額外的信息。

3.1 Gal-3與HF診斷

van Kimmenade[10]等研究人員調查了Gal-3單獨檢測或與BNP共同檢測在急性心力衰竭診斷的實效性，測定就診于急診科的急性呼吸困難患者599例的GAL-3水平，其中診斷為急性心力衰竭209例（35%），Gal-3診斷急性心衰的ROC曲線為0.72，NT-proBNP為0.94，差異有統計學意義（P<0.05），從而表明NT-proBNP優于Gal-3診斷急性心力衰竭。此外據報道，Gal-3水平與BNP水平顯著相關。另一項研究結果表明，在射血分數保留HF（HFPEF）診斷方面，Gal-3更敏感，而BNP更具體，Gal-3和BNP是HF診斷重要的生物標志物，如果一起使用，他們可以提供精確的臨床診斷[11]。

3.2 Gal-3與HF預后

3.2.1 Gal-3預測心臟彩超

Lok[12]等研究表明Gal-3預測嚴重慢性心衰患者的左室重構，然而NT-proBNP不能，并且相比于LVEDV穩定或增大的患者，LVEDV減小的患者有顯著較低水平Gal-3，差異有統計學意義（14.7 vs 17.9 vs 19ng/ml；P<0.05）。同樣DirK等在2010年動態監測終末期心力衰竭患者心臟彩超3個月，結果發現Gal-3血漿水平隨著左心室舒張末內徑（LVEDD）增大而明顯升高，但是NT‐proBNP血漿水平未隨LVEDD增大而持續升高，在LVEDD>70 mm時，其水平反而呈下降趨勢，與LVEDD不再呈線性關系，可能是BNP分泌耗竭所致。所以，就重度晚期心力衰竭患者而言，與NT‐proBNP相比，血漿Gal-3水平更能準確地反映心功能惡化及心室重構進展，并且與心力衰竭的關系不具有容量依賴性。

3.2.2 Gal-3作為HF獨立的預后指標

Gal-3預測不同隊列患者的不良預后，包括急性和慢性心衰。除此之外還預測一般人群的不良預后。van Kimmenade[13]在急性失代償性HF患者中對60天短期死亡率的預后分析表明，Gal-3水平升高比NT-proBNP能更好地預測60天短期死亡率，Gal-3水平升高是60天短期死亡率的最佳獨立預測因子；同時Kaplan-Meier分析表明，升高的Gal-3與NT-proBNP的組合使用比任一單獨使用能更好地預測死亡率。Shah[14]等經多變量Cox回歸分析后表明Gal-3可獨立于超聲心動圖預測4年長期死亡率。de Boer[15]等人的研究]，在隨訪592例慢性HF患者18個月中證實Gal-3為獨立的預后標記物，且其在射血分數保留心衰（HFPEF）患者中的預后價值較射血分數減低（HFREF）者更強，同時ROC分析表明Gal-3與NT-proBNP的組合使用比任一單獨標記使用能更好地預測死亡率。然而Felker[16]等在HF-ACTION研究中，發現BNP衰減了Gal-3的預測能力，單變量分析顯示Gal-3水平的升高與主要終點（全因住院率或全因死亡率）顯著相關，差異有統計學意義（未調整HR = 1.14，P<0.05），在多變量模型分析中，尤其是并入NT-proBNP后，半乳凝素-3的遠期預后作用明顯減弱，差異無統計學意義（調整后HR = 1.00 P>0.05），分析原因可能是本研究中血漿Gal-3水平臨界值過低（14.0 ng/ml）。de Boer [17]等納入7968例來自腎臟和血管終末期疾病預防隊列的普通人群，平均隨訪約10年，測定血漿Gal-3基線水平，發現基線Gal-3水平升高獨立于心血管疾病傳統危險因素預測一般人群的全因死亡率。亦有多項研究證實Gal-3是一般人群心血管死亡率及全因死亡率的獨立預測因子[14-18]。

3.3 Gal-3與HF治療

迄今為止，還沒有研究證明藥物可以降低Gal-3水平，一個研究報道了CRT對Gal-3濃度也沒有影響[19]。此外Milting[9]等同樣發現機械循環支持治療終末期HF患者30天后，Gal-3等心室重構標志物血漿濃度仍然很高，甚至進一步升高。Motiwala等研究表明目前的HF治療藥物對Gal-3水平沒有明顯的影響[20]，包括限制心室重構的藥物（β受體阻滯劑，ACEI，ARB，鹽皮質激素受體拮抗劑）。然而，Edelmann[21]等在Aldo-DHF試驗研究中，即多中心前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗，表明長期接受醛固酮受體拮抗劑治療可改善左室舒張功能。亦有報道，醛固酮受體拮抗劑可能與Gal-3濃度升高有關[22]。這些發現表明Gal-3促進纖維化發展，但目前應用于心衰的治療方法并不降低Gal-3濃度，所以Gal-3的促纖維化作用可能不容易逆轉。

Gal-3另外一個有趣的用途是可識別在特定治療中獲益的HF亞群。Gullestad [23]等將1492例缺血性收縮性HF患者納入CORONA試驗，隨機分配到瑞舒伐他汀組和安慰劑組，隨訪平均32.8個月，測定Gal-3濃度，記錄主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中），觀察到具有低濃度Gal-3水平的HF患者可以從瑞舒伐他汀治療中獲益，主要終點事件減少，而具有高濃度Gal-3水平的HF患者并沒有從治療中獲益，從而表明他汀對Gal-3低水平的心衰患者治療有效。Anand[24]等在Val-HeFT試驗中觀察到類似現象，纈沙坦治療顯著減少Gal-3基線水平較低患者的HF住院率，但未能減少Gal-3基線水平較高患者的HF住院率。這些研究結果的影響因素是不完全清楚的，但可能表明測定Gal-3血漿水平可以識別不再適合ARB或他汀類藥物治療的晚期心衰患者。

4 討 論

目前已經證實Gal-3是心室重塑的獨立危險因子。Gal-3作為HF生物學標志物，診斷HF的性能不如NT-proBNP高，但可作為NT-proBNP診斷HF的重要補充，聯合使用能提供更準確的臨床診斷。Gal-3不依賴容量負荷，心功能改善后無明顯下降，不益于監測及指導治療，但能獨立預測心血管不良預后及危險分層，并且提供NT-proBNP額外的預后信息。雖然可識別在特定治療中獲益的HF亞群，但證據還不充分，不能納入臨床決策指南。Gal-3上調轉化生長因子（TGF）-β/ Smad3信號通路激活巨噬細胞的原理仍處于探索階段，同時為了研發新的藥物阻斷Gal-3分泌及促心室重塑作用，為了能更好的評價NYHA分級，仍需進一步開展大量基礎及臨床試驗研究。

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本文編輯：王 琦