婦科保胎顆粒的制備工藝研究*

吳　暢，楊　敏

（吉林農業科技學院，吉林 吉林132001）

婦科保胎顆粒的制備工藝研究*

吳暢，楊敏△

（吉林農業科技學院，吉林 吉林132001）

本實驗采用單因素試驗和正交試驗法選取經典古方保胎無憂散中主要中藥加以配伍制成婦科保胎顆粒，以顆粒合格率、堆密度、流動性為考察指標，優選最佳制備工藝。結果表明：在顆粒劑的成型工藝中最佳制備工藝為A2B2C2D2，即羧甲基纖維素鈉：糊精為1：2，輔料用量為15g，干燥溫度為60℃，乙醇用量為20mL。建立的質量標準方法可控，產品質量基本穩定，工藝可行。

保胎無憂散；顆粒劑；制備工藝

婦科保胎顆粒源于保產無憂散，最早見于《傅青主女科》［1］。此方又名保產無憂方、神驗保生無憂散，俗稱十二太保［2］?，F代臨床主要應用本方治療先兆流產，中醫稱之為“胎漏、胎動不安”。中醫藥治療先兆流產有較好的療效，此方在臨床上應用較多。此方由12味藥材組成，藥效相輔相成。方中當歸、川芎、白芍養血活血［3-5］；黃芪、甘草補氣；羌活、荊芥穗有助于升舉胎元；艾葉暖宮；菟絲子益精固胎［6］；川貝運胎順產；枳殼、厚樸寬胸理氣。綜觀全方，具有健脾補腎、養血安胎的功效。根據現代藥理學研究，菟絲子、白芍等均有抑制子宮平滑肌收縮，促黃體、子宮發育的作用；當歸能興奮網狀內皮系統，能促進沉積的抗原抗體復合物的吸收和消除，對自身免疫性流產有良好效果。

1　材料與試劑

1.1材料

當歸、川芎、白芍、黃芪、甘草、羌活、荊芥穗、艾葉、菟絲子、川貝、枳殼、厚樸。

1.2試劑

微晶纖維素（天津市光復精細化工研究所）、羧甲基纖維素鈉（天津市福晨化學試劑廠）、糊精（天津市福晨化學試劑廠）、乙醇（分析純）。

2　試驗方法

2.1粉碎

將古方中的12味中藥藥材飲片放入烘干箱中恒溫在60℃下進行烘干，烘后分別剪碎成小于1cm的藥材碎塊，將剪碎后藥材碎塊放入超微粉碎機中進行粉碎，將粉碎后的藥材留做備用。

2.2軟材的制備

將經過超微粉碎機粉碎后的藥粉按照1：1的比例加入輔料制成軟材，以手握成團，手指輕按分散為宜［7-9］。

2.3制粒干燥與整粒

將制備好的復方藥粉軟材放入搖擺式顆粒機中進行造粒，并且過12～14目篩，使較大的顆粒磨碎，再通過60目的篩網除去細小顆粒和未成顆粒的細粉［9］。篩過后留下的細小顆粒和細粉可以留著下次制備顆粒時再重新使用，以免浪費。當少量生產制備顆粒時可以人工用手將軟材輕握成團塊，用手掌輕輕擠壓后通過篩網即可。濕顆粒制備成型后，馬上放置于溫度為60℃干燥箱中進行烘干干燥，以免濕顆粒結塊或著發生擠壓變形等情況，影響實驗效果，干燥終點以顆粒中水分含量降至3%左右為宜。

2.4輔料的篩選

選取三份粉碎后的藥物細粉10g，分別與三種輔料微晶纖維素鈉，羧甲基纖維素鈉和糊精各15g混合均勻，用濃度為70%的乙醇20mL潤濕制軟材以輕握成團，輕壓即散為宜，將制備好的軟材通過16目篩網，以60℃干燥1h后用16目篩網整理，得供試品［9］。

2.4.1輔料配比的篩選

先固定輔料用量是15g，固定干燥溫度為60℃，固定乙醇用量為70%20mL，考察輔料的不同配比對顆粒合格率的影響。

顆粒合格率 （%）=能通過一號篩且不能通過五號篩的重量/總重量×100%

2.4.2輔料用量的篩選

先固定輔料的比例1：2，固定干燥溫度為60℃，固定乙醇用量為70%20mL，考察輔料的不同用量對顆粒合格率的影響［14］。

2.4.3干燥溫度的篩選

先固定輔料用量是15g，固定輔料的配比1：2，固定乙醇用量為70%20mL，考察不同的干燥溫度對顆粒合格率的影響。

2.4.4乙醇用量的篩選

先固定輔料用量是15g，固定輔料的配比1：2，固定干燥顆粒的溫度為60℃，考察乙醇的不同用量對顆粒合格率的影響。

2.5正交試驗

根據單因素的試驗結果，選擇輔料的配比、輔料的用量、干燥的溫度和乙醇的用量為考察因素，擇優選擇三個水平，以顆粒合格率為考察指標，進行L9（34）正交試驗，選擇最佳成型工藝。

2.6驗證性鑒定

2.6.1合格率檢查

按最優處方以及制備工藝制備三批顆粒劑，測得三批顆粒劑的成型率并計算出平均值，檢查是否符合 《中國藥典》2015版一部附錄顆粒劑項下的相關成型穩定性的規定要求。

2.6.2顆粒堆密度

堆密度法是采用奚念生量筒法進行測量。取顆粒5g，精確稱定，置量筒中，手持量筒于5cm的高度落在實驗臺上。反復5次振動后，測定藥粉的容積，共測5次，計算堆密度。堆密度越大，顆粒的均勻性越好。堆密度ρb（g/mL）=藥粉重量（g）/容積（mL）。

2.6.3流動性

流動性又稱休止角，是采用奚念生固定漏斗法進行測量。將漏斗固定于水平放置的坐標紙上1cm處，小心將合格顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗口中，直到坐標紙上形成的藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗底端為止，由坐標紙測出圓錐體底部的半徑（反復測定5次），計算休止角。休止角越小，流動性越好。一般15°～30°為宜。tanα=H（藥粉的高度）/R（圓錐體底部半徑）。

3　結果分析

3.1輔料優選

表1　輔料的優選

由表1可知，羧甲基纖維素鈉是可溶性顆粒的較好輔料，具有一定的粘合作用，但容易吸濕，然而糊精作為輔料，在相同條件下其吸濕性相對較小，但流動性要稍差些，但如果兩者合用，既能降低輔料的吸濕性，又能提高顆粒的流動性，因此初歩選擇淀粉和糊精的混合物作為輔料。

3.2單因素試驗

3.2.1保胎顆粒干燥溫度對顆粒合格率的影響

取4份藥物細粉和淀粉各15g混合，分別用70%乙醇20mL潤濕制軟材（輕握成團，輕壓即散），軟材過16目篩，50℃、60℃、70℃、80℃干燥 1h，16目篩整理，得供試品，見表2。

表2　溫度對顆粒合格率的影響

圖1　保胎顆粒干燥溫度對顆粒合格率的影響

由圖1由數據可以看出來合格率最高時在60℃，50℃～60℃的增長率為5.88%，60℃～70℃的增長率為-17.65%，70℃～80℃的增長率的-5.71%，從60℃往后合格率在不斷下降且低于50℃的合格率，因此選擇干燥溫度為50℃、60℃、70℃作為正交試驗三個水平。

3.2.2乙醇用量對顆粒合格率的影響

取四份藥物細粉和淀粉各15g混合，分別用70%乙醇10mL、15mL、20mL、25mL潤濕制軟材，輕握成團，輕壓即散為宜，軟材過16目篩網，以60℃干燥1h，干燥后過16目篩整理，得婦科保胎顆粒見表3。

表3　溫度對顆粒合格率的影響

圖2　乙醇用量對顆粒合格率的影響

由圖2由數據可以發現10-20mL之間合格率在不斷上升，從20mL開始合格率開始下降，但25mL卻高于10mL和15mL的合格率，因此選擇乙醇用量為15mL、20mL、25mL作為顆粒正交試驗三個水平。

3.2.3輔料的配比對顆粒合格率的影響

取四份藥物細粉各10g，分別用15g的輔料進行混合，其中羧甲基纖維素鈉與糊精分別按一定的配比1：1、1：2、2：1、3：2用70%乙醇20mL潤濕制軟材輕握成團，輕壓即散為宜，軟材過16目篩網，用烘箱60℃干燥1h后過16目篩網進行整理，得婦科保胎顆粒，見表4。

表4　輔料配比對顆粒合格率的影響

圖3　輔料配比對顆粒合格率的影響

由圖3所示數據可發現1：1-1：2的增長率為5.00%，1：2-2：1的增長率為0.00%，處于穩定不變且合格率最高，而2：1-3：2的增長率為-7.50%，也就是說所輔料配比的增加不利于顆粒的合格率，故選擇輔料配比1：1，1：2，2：1，作為正交試驗三個水平。

3.2.4輔料用量對顆粒合格率的影響

取四份藥物細粉各10g，分別用輔料5g、10g、15g、20g進行混合，用70%乙醇20mL進行潤濕并制軟材且輕握成團，輕壓即散，將軟材過16目篩網，以60℃干燥1h，最后過16目篩網進行整理，得婦科保胎顆粒，見表5。

表5　輔料用量對顆粒合格率的影響

圖4　輔料用量對顆粒合格率的影響

如圖4可知5g～10g增長率為31.82%，10g～15g的增長率為-9.09%，15g～20g的增長率為-12.5%但是由10g～20g之間雖然處于增長率下降趨勢，但是10g～20g的下降率依舊沒有超過5g～10g的增長率，證明合格率趨于穩定下降狀態，合格率最高時處于10g，且15g，20g的合格率更加穩定，所以選擇輔料用量10g、15g、20g作為顆粒正交試驗的三個水平。

3.3正交試驗

在單因素實驗考察的基礎上，以干燥溫度、乙醇用量、輔料配比、輔料用量對顆粒劑進行合格率為指標的檢查，做成四因素三水平的正交試驗。選擇正交表L9（34）做因素-水平優化性試驗，見表6，7。

表6　正交試驗表

表7　直觀分析表

由表6中的正交實驗數據可知，極差值所反映的因素影響順序為：B＞A＞C＞D，可以看得出最佳制備工藝條件為A2B2C2D2，即羧甲基纖維素鈉：糊精為1：2，輔料用量為15g，干燥溫度為60℃，乙醇用量為20mL。

表8　方差分析表

為了進一步分析實驗因素的可信度，對結果進行了方差分析。從表8的結果可知：因素A即輔料配比和因素B即輔料用量在試驗中對顆粒成型影響顯著，為顯著因素，優先考慮。因素C和因素D即對顆粒成型的影響不顯著，這樣的結果數據與極差分析結果相吻合。

3.4驗證性鑒定結果

3.4.1成型率檢查

按最優制備工藝制備三批顆粒，測得三批顆粒成型率分別為85.30%、82.62%、80.20%，其平均的成型率為82.71%，結果表明成型穩定，符合《中國藥典》2015版一部附錄顆粒劑項下的相關規定［10］。

3.4.2堆密度檢查

堆密度ρb（g/mL）=藥粉重量（g）/容積（mL）見表9。

表9　五批樣品堆密度測定結果

經過5次的反復振動后，測定容積，得出結果。5次測量的平均值為0.55g/mL。結果表明顆粒劑的松緊適中，堆密度相對較好。

3.4.3流動性檢查

tanα=H（藥粉的高度）/R（圓錐體底半徑），見表10。

表10　五批樣品流動性測定結果

經過5次反復測量得到五次測量的平均值為其27.14°。其平均值在15°～30°范圍內，符合《中國藥典》2015版一部附錄顆粒劑項下的相關規定要求。

5　結論

通過本次試驗發現對復方藥劑的劑型改變不僅可以很好的克服傳統藥劑在儲存，攜帶，吸收等方面的缺點還能很大程度上的保留藥液中的主要有效成分。而中藥顆粒劑還結合了湯劑、酒劑和糖漿劑的特點即吸收快、顯效迅速且具備了易溶解、易吸收，生物利用度、制備工藝又比片劑、針劑簡單的特點，所以顆粒劑是發展快，深受臨床和患者歡迎的一類新劑型。本實驗以古方為基礎，通過考察顆粒的合格率指標，篩選出最優輔料配比、輔料用量、干燥溫度、乙醇用量，確立了最優成型工藝即A2B2C2D2：羧甲基纖維素鈉：糊精為1：2，輔料用量15g，用20mL70%乙醇為濕潤劑，混合后均勻過16目篩，60℃干燥1h。中藥顆粒劑是在中藥古方中藥飲片以及中藥材的基礎上進行特殊教工而得到的一種新興的廣為臨床患者所喜歡接受的一種新劑型，不論在儲存，服用，攜帶以及吸收方面都占據著很大的優勢，有著很好的發展前景。

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R97

吉林農業科技學院大學生創新資助項目（吉農院合字［2014］第114號）

△楊敏（1984-），女，吉林省吉林市人，吉林農業科技學院教師，碩士。