養血清腦顆粒治療卒中后抑郁的療效及對腦白質結構改變的影響

許孝南，　馬　婷，　陳旭輝，　虢周科，　朱治山，　劉淑云，　李梅笑，　李　晶，　劉相城，　吳　軍

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養血清腦顆粒治療卒中后抑郁的療效及對腦白質結構改變的影響

許孝南1，馬婷2，陳旭輝1，虢周科3，朱治山4，劉淑云5，李梅笑6，李晶7，劉相城5，吳軍1

目的利用磁共振彌散張量成像(DTI)技術，觀察養血清腦顆粒治療卒中后抑郁(PSD)的療效差異，以及其對腦白質結構改變的影響。方法給予卒中后抑郁患者養血清腦顆粒4 g，口服，3次/d；療程12 w，治療前、后均收集漢密爾頓抑郁量表評分(HAMD-24)、DTI掃描數據。治療后HAMD-24≤8分納入治愈組，反之納入難治組。比較兩組治療前、后FA值變化情況。結果養血清腦顆粒治愈率約44.6%。與治療前相比，治愈組的左側額葉FA值治療后明顯升高(P<0.05)；比較兩組治療前的FA值，發現難治組左側額葉、右側海馬的基線FA值低下(P<0.05)。結論養血清腦顆粒治療PSD有效。PSD患者存在可逆性前額葉深部白質損傷；且難治性PSD患者左側額葉、右側海馬的基線FA值低下，提示DTI可作為抗抑郁療效評估的預測指標。

卒中后抑郁；彌散張量成像；療效；養血清腦顆粒

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中發病后較常見的精神障礙，2007年中國抑郁障礙防治指南指出PSD發病率為18%～79%，但多在40%～50%，并有高發病、高復發、高致殘、高自殺的特點，嚴重影響了患者的治療效果和生存質量。養血清腦顆粒臨床主要用于治療血虛脾亢所致所致的抑郁焦慮、血管性癡呆、失眠多夢及偏頭痛等癥候。彌散張量成像(diffusion tension imaging，DTI)是目前唯一一種無創性、可以在活體上研究腦白質細微結構、評價白質纖維連接完整性的磁共振成像新技術，為抑郁癥等情感障礙疾病的研究提供了有力的支持，但目前極少見于PSD的研究。目前尚無臨床影像學證據驗證養血清腦顆粒對PSD的療效。因此，筆者應用DTI技術，觀察了養血清腦顆粒治療PSD的療效和安全性，為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年6月～2014年12月我院收治的124例PSD患者，其中男性65例，女性59例，均符合《神經醫學會精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)抑郁發作診斷標準。納入標準：(1)年齡60～75歲，首次發病的缺血性卒中≥2 w；(2)符合世界衛生組織規定的卒中的定義，均經核磁共振(MRI)確診為腦卒中者；且病灶僅累及單側，未見陳舊病灶；(3)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項評分≥20分者；(4)既往未被診斷抑郁障礙，未服用過養血清腦顆粒和其他抗抑郁藥物。排除標準：(1)既往有癡呆或已知的影響認知功能的神經系統疾病；(2)有交流障礙無法完成心理測評量表檢查者；(3)嚴重肝、腎功能不全者；(4)惡性腫瘤者；(5)精神疾病史者。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，且患者或其家屬均已簽署知情同意書。

1.2治療方法與觀察指標給予PSD患者養血清腦顆粒4 g，口服，3次/d；療程12 w，收集治療前、后漢密爾頓抑郁量表評分(HAMD-24)和DTI掃描數據。治療后HAMD-24≤8分判定為治愈，HAMD-24≥9分判定為難治。比較兩組FA值變化情況。研究過程中未發現明顯藥物不良反應。

1.3MRI/DTI掃描方法及參數使用SIEMENS AVANTO 1.5T超導型磁共振成像系統，運用十二通道頭部矩陣線圈，行常規T1WI、T2WI、Flair橫斷掃描。DTI為自旋回波-回波平面成像(spin echo-echo plane image，SE-EPI)進行掃描，掃描參數為TR=2700 ms，TE=88 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，FOV=230 mm×186 mm，激勵4次，在20個方向上施加擴散敏感梯度，擴散加權系數(b值)為1000 ms/mm2。掃描范圍從延髓下部到半球頂部顱板下的全腦范圍。

1.4FA值測量在DtiStudio選擇FA參數圖，進行圖像配準，然后于ROIEditor中測量各感興趣區(region of interest，ROI)FA值：額葉白質、豆狀核、尾狀核、丘腦、內囊前肢、內囊膝、內囊后肢、扣帶回前部、扣帶回后部、海馬、胼胝體膝部、胼胝體壓部，除后兩部位外，其余均取雙側，左右基本對稱于中線結構。以上各ROI放置時均遠離腦脊液，FA值分別測量3次，最終取平均值。全部患者的MR影像數據均由1位經驗豐富的神經影像學副主任醫師在盲法的情況下進行FA值測量，見圖1。

2　結　果

治療期間失訪3例，余121例PSD患者完成HAMD評分，治療后HAMD-24≤8分有54例。其中，治愈組中15例、難治組中23例完成治療前、后DTI數據收集。

2.1一般臨床特征比較比較治愈組與難治組患者的年齡、性別、受教育程度、治療前HAMD-24評分等一般資料，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

2.2治愈組治療前后FA值比較對養血清腦顆粒治療前、后的治愈組不同解剖部位FA值進行比較，發現治療后左側額葉FA值升高，差異有顯著性(P<0.05)；其他解剖部位的統計學差異均無差異性(見表2)。

2.3兩組不同解剖部位FA值比較對比兩組治療前不同解剖部位的FA值，發現左側額葉、右側海馬的FA值差異顯著，具有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

圖1在FA圖基底節層面選取雙側神經核團作為感興趣區

3　討　論

本研究發現抗抑郁治療有效的PSD患者中，其左側額葉FA值治療后明顯升高，提示部分PSD患者存在前額葉深部白質損傷，且是可逆的。另一方面，為進一步探討兩組PSD患者療效差異的原因，我們對兩組治療前不同解剖部位FA值進行比較，發現難治性PSD患者左側額葉、右側海馬的基線FA值低下，提示DTI可作為療效評估的預測工具。

PSD的治療主要以緩解臨床癥狀，延緩病情發展為主，常用藥物主要有舍曲林、氟西汀、西酞普蘭等。養血清腦顆粒為中藥制劑，具有養血平肝、活血通絡之功效。在蒙古沙鼠大腦缺血/再灌注模型中，經喂食養血清腦顆粒后大腦TUNEL染色陽性細胞明顯減少，caspase-3、p53、PUMA基因表達呈劑量相關性下降(10%～30%，0.4～0.8 g/kg)，以及Bcl-2陽性細胞增多；最終使海馬CA1神經元損傷得以減輕[1]。此外，電子顯微鏡觀察到養血清腦顆粒可減輕內皮細胞和星形膠質細胞腫脹、毛細血管管腔狹窄并粗糙，有助于改善大腦微循環障礙、保護血腦屏障[2]。本研究養血清腦顆粒治療PSD治愈率約44.6%，與國外研究相仿[3]，提示養血清腦顆粒治療PSD有效。

“血管性抑郁”假說[4]認為，當卒中導致病灶與周邊腦區的白質纖維束發生連接異常時，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)等神經遞質分泌失調，引起了情緒處理、加工障礙，抑郁的風險隨之增高。上縱束連接前額葉背外側(dorsolateral prefrontal cortex)，將神經纖維投射至紋狀體和丘腦，再返回到前額葉皮質，是情緒產生和調節的關鍵區域。Cole等[5]運用TBSS分析方法，發現反復發作的抑郁患者的上縱束、胼胝體和放射冠前部FA值較正常對照組下降，且與癥狀嚴重度呈顯著負相關(r=-0.34，P<0.001)。Blood等[6]對抑郁患者行VBA分析，發現抑郁障礙患者前額葉背外側和右側中腦被蓋FA值下降，且此區域隱匿性缺血病變可使情感環路功能連接異常，抑郁的發病年齡隨之提前。

表1　兩組間一般臨床特征比較[例(%)]

表2　治愈組不同解剖部位的治療前后FA值比較

L：左側；R：右側；FA：各向異性分數；*差異有統計學意義

表3　兩組治療前不同解剖部位FA值比較

L：左側；R：右側；FA：各向異性分數；#：校正t檢驗；*：差異有統計學意義

Abe等[7]則觀察到左側額葉、右側扣帶回的FA值與抑郁總天數呈顯著負相關，提示抑郁病程越長，腦白質微結構損傷越嚴重。美國全基因組相關研究(genome-wide association studies，GWAS)分析了嚴重抑郁患者全腦FA值與多基因評分的相關性，發現多等位基因風險越高，右側上縱束FA值越低，這提示抑郁是可遺傳的，多基因變異的積累也可能導致抑郁[8]。有趣的是，Versace等[9]比較了嚴重抑郁及雙相障礙患者，僅發現后者的左側上縱束FA值降低，這對鑒別單相和雙相障礙有重要的病理生理學意義。盡管如此，上述研究對前額葉白質異常的所在大腦半球的偏側化優勢結果不一，這可能與樣本量、病例亞型、病程橫斷面選擇等差異有關。本研究發現治療有效的PSD患者，其左側前額葉FA值回升，提示左側前額葉白質損害是PSD的神經生物學基礎，它的轉歸直接關系著病情的演變。

近年來提出的額葉-邊緣葉的“Top to Down”認知情緒調節系統[10]，認為前額葉背外側區對邊緣系統的認知調節去抑制，導致了難治性抑郁。近年來，難治性抑郁已成為抑郁癥DTI研究的熱點，主要集中在其與嚴重抑郁的鑒別診斷，而非療效評估上。如Zhou等[11]比較了難治性及重型抑郁患者的DTI圖像，發現前者雙側海馬FA值下降，提示海馬神經元萎縮、凋亡可影響抗抑郁療效。De Diego-Adelino等[12]運用TBSS方法比較難治性抑郁、反復發作抑郁、首發抑郁和健康對照組，回歸分析發現前者前額葉FA值與HAMD評分和單相發作次數呈顯著負相關(β1=-0.29，P=0.03；β2=-0.28，P=0.04)。Murphy等[13]對51例口服西酞普蘭12 w后的老年抑郁患者行DTI檢查，發現前額葉、海馬旁回和島葉FA值下降，與斯特魯顏色詞干擾試驗呈明顯正相關，提示老年抑郁患者合并執行功能障礙，額葉-邊緣葉通路微結構異常可能參與了這一病理生理過程。本研究發現左側前額葉、右側海馬基線FA值低下的PSD患者療效欠佳，與上述研究結果類似，提示海馬可能對5-羥色胺及去甲腎上腺素等神經遞質的調節具有重要作用。

綜上所述，前額葉神經纖維通路的損傷可能是PSD的主要發病機制，而海馬的易損性則是PSD病情反復，經久難愈的重要因素；二者可能構成了除梗死灶以外的病理生理基礎，提示應提高對于PSD的警惕，及早預防及干預。

本研究樣本量較小，可能使結果存在一定的偏差。其次，ROI的選擇在一定程度上受主觀因素影響；因此，本研究僅是結合DTI技術，對PSD抗抑郁治療進行初步探討。隨著DTI標準腦膜版的逐步建立，相信PSD的影像學診斷和評估將實現標準尺度量化，評估更為客觀。下一步，我們將擴大樣本，提高FA值精度，繼續探索卒中患者白質微結構變化規律及其在PSD發病機制中的作用。

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Antidepressive Efficacy of Cerebralcare Granule(R) in the Treatment of Post-stroke Depression and Influences on White-matter Structural Alterations

XUXiaonan，MATing，CHENXuhui，etal.

(DepartmentofNeurology，PekingUniversityShenzhenHospital，Shenzhen518036，China)

ObjectiveTo study the antidepressive efficacy in the treatment of post-stroke depression(PSD) with Cerebralcare Granule(R) by Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging(DTI)，while observing influences on white-matter structural alterations. MethodsPSD cases were given Cerebralcare Granule(R) 4g，tid，peros while they were checked by DTI sequence before and after treatment. Treatment course lasted for 12 weeks. Antidepressive efficacies were observed by HAMD-24 score. Cure group was defined as HAMD score ≤8 while Resistent group was≥9.Comparisons of FA value between two groups before and after antidepresive theraopy were observed . ResultsCerebralcare Granule(R)’s cure rate is was about 44.6%。FA value of left frontal lobe was signficance significant higher after antidepresive treatment in patients in cure group(P<0.05). Otherwise，comparison with patients in cure group，resistent patients had lower baseline FA value in left frontal lobe and right hippocampus before treatment(P<0.05). ConclusionCerebralcare Granule(R) is effective in the treatment of PSD。. There is reversible injury in prefrontal-lobe white matter of PSD patients，while low baseline FA value in left frontal lobe and right hippocampus of resistent patients which indicating an excellent antidepresive evaluating index of DTI.

Post-stroke depression；Diffusion tensor imaging；Efficacy；Cerebralcare Granule

1003-2754(2016)05-0438-04

2015-11-10；

2016-02-05

深圳市衛生局科技項目(No. 201302054)

(1.北京大學深圳醫院神經內科，廣東 深圳 518036；2.哈爾濱工業大學深圳研究生院，廣東 深圳 518055；3.深圳市中醫院神經內科，廣東 深圳 518033；4.深圳市羅湖區人民醫院神經內科，廣東 深圳 518001；5.深圳市龍華新區人民醫院神經內科，廣東 深圳 518110；6.深圳市龍崗區人民醫院神經內科，廣東 深圳 518172；7.深圳市寶安區沙井人民醫院神經內科，廣東 深圳 518104)

吳軍，E-mail：wujun188@163.com

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